腫瘤在本質(zhì)上是基因病。各種環(huán)境的和遺傳的致癌因素以協(xié)同或序貫的方式引起DNA損害，從而激活原癌基因和(或)滅活腫瘤抑制基因，加上凋亡調(diào)節(jié)基因和(或)DNA修復(fù)基因的改變，繼而引起表達水平的異常，使靶細胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。

　　被轉(zhuǎn)化的細胞先多呈克隆性的增生，經(jīng)過一個漫長的多階段的演進過程，其中一個克隆相對無限制的擴增，通過附加突變，選擇性地形成具有不同特點的亞克隆(異質(zhì)化)，從而獲得浸潤和轉(zhuǎn)移的能力(惡性轉(zhuǎn)化)，形成惡性腫瘤。

　　一、癌基因

　　1、原癌基因、癌基因及其產(chǎn)物

　　癌基因是具有潛在的轉(zhuǎn)化細胞的能力的基因。由于細胞癌基因在正常細胞中以非激活的形式存在，稱為原癌基因。原癌基因可被多種因素激活。

　　原癌基因編碼的蛋白質(zhì)大都是對正常細胞生長十分重要的細胞生長因子和生長因子受體，如血小板生長因子(PGF)，纖維母細胞生長因子(FGF)，表皮細胞生長因子(EGF)，重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白質(zhì)(如酪氨酸激酶)，核調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)(如轉(zhuǎn)錄激活蛋白)和細胞周期調(diào)節(jié)蛋白(如周期素、周期素依賴激酶)等。

　　2、原癌基因的激活

　　原癌基因的激活有兩種方式

　?、侔l(fā)生結(jié)構(gòu)改變(突變)，產(chǎn)生具有異常功能的癌蛋白。

　　②b.基因表達調(diào)節(jié)的改變(過度表達)，產(chǎn)生過量的結(jié)構(gòu)正常的生長促進蛋白?；蛩降母淖兝^而導(dǎo)致細胞生長刺激信號的過度或持續(xù)出現(xiàn)，使細胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。引起原癌基因突變的DNA結(jié)構(gòu)改變有：點突變、染色體易位、基因擴增。突變的原癌基因編碼的蛋白質(zhì)與原癌基因的正常產(chǎn)物有結(jié)構(gòu)上的不同，并失去正常產(chǎn)物的調(diào)節(jié)作用。

　　通過以下方式影響其靶細胞

　?、偕L因子增加;

　?、谏L因子受體增加;

　　③產(chǎn)生突變的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白;

　?、墚a(chǎn)生與DNA結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子。

　　二、腫瘤抑制基因

　　腫瘤抑制基因的產(chǎn)物能抑制細胞的生長，其功能的喪失可能促進細胞的腫瘤性轉(zhuǎn)化。腫瘤抑制基因的失活多是通過等位基因的兩次突變或缺失的方式實現(xiàn)的。

　　常見的腫瘤抑制基因有Rb基因，P53基因，神經(jīng)纖維瘤病—1基因(NF-l)，結(jié)腸腺瘤性息肉基因(DCC)和Wilms瘤基因(WT-1)等。P53基因異常缺失包括純合性缺失和點突變，超過50%的腫瘤有P53基因的突變。尤其是結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌中突變更為多見。

　　三、凋亡調(diào)節(jié)基因和DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因

　　調(diào)節(jié)細胞進入程序性細胞死亡的基因及其產(chǎn)物在腫瘤的發(fā)生上起重要作用，如bcl-2可以抑制凋亡，bax蛋白可以促進凋亡，DNA錯配修復(fù)基因的缺失使DNA損害不能及時被修復(fù)，積累起來造成原癌基因和腫瘤抑制基因的突變，形成腫瘤，如遺傳性非息肉性結(jié)腸癌綜合征。

　　四、端粒和腫瘤

　　端粒隨著細胞的復(fù)制而縮短，沒有端粒酶的修復(fù)，體細胞只能復(fù)制50次。腫瘤細胞存在某種不會縮短的機制，幾乎能夠無限制的復(fù)制。實驗表明，絕大多數(shù)的惡性腫瘤細胞都含有一定程度的端粒酶活性。

　　溫馨提示

　　惡性腫瘤的形成是一個長期的多因素形成的分階段的過程，要使細胞完全惡性轉(zhuǎn)化，需要多個基因的轉(zhuǎn)變，包括幾個癌基因的突變和兩個或更多腫瘤抑制基因的失活，以及凋亡調(diào)節(jié)和DNA修復(fù)基因的改變。