精神分裂癥
一般治療
精神分裂癥西醫(yī)治療
(一)治療
精神分裂癥的治療中，抗精神病藥物起著重要作用。支持性心理治療，改善病人的社會(huì)生活環(huán)境以及為提高病人社會(huì)適應(yīng)能力的康復(fù)措施，亦十分重要。一般在急性階段，以藥物治療為主。慢性階段，心理社會(huì)康復(fù)措施對(duì)預(yù)防復(fù)發(fā)和提高病人社會(huì)適應(yīng)能力有十分重要的作用。
1、抗精神病藥物治療
抗精神病藥物，又稱神經(jīng)阻滯劑，能有效地控制精神分裂癥的精神癥狀，40多年來(lái)廣泛應(yīng)用于臨床，明顯提高了精神癥狀的緩解率和精神病患者的出院率。有作者統(tǒng)計(jì)近100項(xiàng)(AF Lehman，1998)雙盲對(duì)照，發(fā)現(xiàn)抗精神病藥物能對(duì)50%～80%左右精神分裂癥陽(yáng)性癥狀有明顯療效，而對(duì)照安慰劑僅5%～45%左右。
最常用的抗精神病藥物，最早在20世紀(jì)50年代發(fā)現(xiàn)的有以氯丙嗪為代表的吩噻嗪類(Phenothiazine)藥物;繼之出現(xiàn)以氟哌啶醇為代表的丁酰苯類(Butyrophenone)，以及以氯普噻噸(泰爾登)為代表的硫雜蒽類(Thioxanthene)藥物。按臨床作用特點(diǎn)，可分為低效價(jià)和高效價(jià)兩類。前者以氯丙嗪為代表，以鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)、抗興奮和抗幻覺(jué)妄想作用明顯、錐體外系副作用較輕、但對(duì)心血管和肝功能影響較明顯為特點(diǎn)，治療劑量較大。第二類以氟哌啶醇、三氟拉嗪為代表。此類藥物的抗幻覺(jué)、妄想作用較突出，錐體外系副作用較嚴(yán)重，無(wú)鎮(zhèn)靜、抗興奮作用，對(duì)內(nèi)臟功能的副作用較輕。此外又發(fā)現(xiàn)苯甲酰胺類(Benzamide)的舒必利(sulpiride)亦是有效的抗精神病藥物。
非典型抗精神病藥物氯氮平有明顯鎮(zhèn)靜和抗精神病癥狀的作用，而錐體外系副作用甚輕。其主要副作用是可出現(xiàn)粒細(xì)胞減少甚至缺乏的副作用。一度在國(guó)際上停止使用，但以后發(fā)現(xiàn)氯氮平對(duì)難治性精神分裂癥的療效優(yōu)于前幾類抗精神病藥物而又開(kāi)始在臨床應(yīng)用。但需要長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)白細(xì)胞總數(shù)及分類，尤其在治療早期。此外，氯氮平的發(fā)現(xiàn)引起了神經(jīng)生化和精神藥理學(xué)界對(duì)5-HT拮抗作用在治療效果以及神經(jīng)阻滯劑耐受性方面的關(guān)注(Fleischnacker WW，1999)。
為減輕上述抗精神病藥物的副作用，出現(xiàn)了第二代抗精神病藥物，如既作用于DA受體，又作用于5-HT受體的利培酮(Risperidone)以及與氯氮平化學(xué)結(jié)構(gòu)類似，但沒(méi)有白細(xì)胞缺乏副作用的藥物奧氮平(Olanzapine)，以及其他如佐替平(Zotepine)和奎硫平(Quetiapine)等。
藥物的選擇，應(yīng)考慮到臨床癥狀特點(diǎn)以及病人的軀體狀況特點(diǎn)。
(1)急性期系統(tǒng)藥物治療
首次發(fā)病或緩解后復(fù)發(fā)的病人，抗精神病藥物治療力求系統(tǒng)和充分，以求得到較深的臨床緩解。一般療程為8～10周。常用抗精神病藥物的劑量如下：
①氯丙嗪：治療劑量一般為300～400mg/d。60歲以上老年人的治療劑量，一般為成人的1/2或1/3。
②奮乃靜：除鎮(zhèn)靜作用不如氯丙嗪外，其他同氯丙嗪。對(duì)心血管系統(tǒng)、肝臟和造血系統(tǒng)的副作用較氯丙嗪輕。適用于老年、軀體情況較差的患者。成人治療量40～60mg/d。
③三氟拉嗪：藥物不僅無(wú)鎮(zhèn)靜作用，相反有興奮、激活作用。有明顯抗幻覺(jué)妄想作用。對(duì)行為退縮、情感淡漠等癥狀有一定療效。適用于精神分裂癥偏執(zhí)型和慢性精神分裂癥。成人劑量20～30mg/d。
④氟哌啶醇：是丁酰苯類藥物。本藥能較迅速地控制精神運(yùn)動(dòng)性興奮，有抗幻覺(jué)妄想作用，對(duì)慢性癥狀亦有一定療效。錐體外系副作用較明顯。成人治療劑量12～20mg/d。
⑤氟哌噻噸(三氟噻噸，復(fù)康素)：本藥對(duì)陰性癥狀效果較好。劑量10～20mg/d。日量在20mg以上時(shí)，易出現(xiàn)錐體外系副作用。對(duì)造血系統(tǒng)、肝、腎無(wú)毒性作用。起效較快，2周內(nèi)見(jiàn)效。
⑥珠氯噻噸(氯噻噸，高抗素)：本藥對(duì)妄想、幻覺(jué)以及興奮、沖動(dòng)等行為障礙效果較好。每片10mg，治療劑量40～80mg/d。起效較快，1周可出現(xiàn)療效。
⑦氯氮平：因其有明顯抗精神病作用，而錐體外系副作用甚輕，而開(kāi)始應(yīng)用于臨床。其主要缺點(diǎn)是可出現(xiàn)粒細(xì)胞減少甚至缺乏的副作用，出現(xiàn)率約1%左右。需要定期檢測(cè)，治療開(kāi)始2個(gè)月需每周1次，3個(gè)月后需每2周1次。一旦出現(xiàn)粒細(xì)胞減少，應(yīng)立即停藥。國(guó)內(nèi)外雙盲研究資料顯示，氯氮平對(duì)急性精神分裂癥癥狀療效與氯丙嗪等相等同，但對(duì)難治性精神分裂癥療效優(yōu)于氯丙嗪(Meltzer HY，1995)。國(guó)外對(duì)難治性精神分裂癥6周雙盲、多中心協(xié)作資料(Kane，1988)，發(fā)現(xiàn)氯氮平600mg/d的療效優(yōu)于氯丙嗪1200mg/d，前者20%有效，后者為4%。常用治療劑量300～400mg/d。
⑧舒必利(Sulpiride)：臨床總療效與氯丙嗪相接近，對(duì)控制幻覺(jué)、妄想、思維邏輯障礙有效外，對(duì)改善病人情緒、與周圍人接觸亦有治療作用。治療平均劑量600～800mg/d。
20世紀(jì)90年代以來(lái)，出現(xiàn)了第二代新型抗精神病藥物。這類藥物的藥理作用不僅限于D2受體，同時(shí)作用于5-HT2受體及其他受體。其特點(diǎn)是錐體外系副作用等明顯低于第一代。
⑨利培酮(維思通)：是5-HT2/D2受體平衡拮抗劑。其主要優(yōu)點(diǎn)是錐體外系副作用較輕，除對(duì)妄想等陽(yáng)性癥狀有效外，亦能改善陰性癥狀。國(guó)內(nèi)多中心研究發(fā)現(xiàn)，利培酮治療精神分裂癥對(duì)陽(yáng)性癥狀及陰性癥狀均有效，患者對(duì)該藥的耐受性及依從性也較好(顧牛范，1998)。成人治療劑量為3～4mg/d，個(gè)別可達(dá)6mg/d。
⑩奧氮平(奧蘭扎平)：作用于D4、D3、D2受體及5-HT2、α2受體。較氯氮平的優(yōu)點(diǎn)是無(wú)粒細(xì)胞缺乏的嚴(yán)重副作用，無(wú)錐體外系副作用。國(guó)內(nèi)臨床研究發(fā)現(xiàn)，奧氮平對(duì)陽(yáng)性、陰性癥狀以及一般精神病態(tài)均有良好療效，錐體外系不良反應(yīng)少(舒良，1999)。成人治療劑量為5～20mg/d。
長(zhǎng)效針劑：適用于有明顯精神癥狀而拒絕服藥或有藏藥企圖的病人，以及處于鞏固療效、預(yù)防復(fù)發(fā)維持治療階段的病人。
治療劑量：屬于吩噻嗪類藥物的有癸氟奮乃靜(氟奮乃靜癸酸酯)12.5～25～50mg，每2～3周肌內(nèi)注射一次;棕櫚酸哌泊塞嗪(哌泊噻嗪棕櫚酸酯)，50～100mg，每3～4周肌注1次;屬于丁酰苯類的有癸氟哌啶醇(安度利可長(zhǎng)效針劑)50～100mg肌注，每2～4周1次;五氟利多30～40mg口服，每周1次。少數(shù)病人可用至每周120mg。
此外，硫雜蒽類的長(zhǎng)效針劑： 癸氟哌噻噸(三氟噻噸癸酸酯，氟哌噻噸癸酸酯)每2周肌注20～40mg，對(duì)改善慢性癥狀有效，且療效較快。癸酸珠氯噻醇 (癸酸氯哌噻噸)，每2周肌注200mg，對(duì)改善陽(yáng)性和陰性癥狀均有效。
維持治療：癸氟奮乃靜(氟癸酯)12.5～25mg，每4～6周肌注一次;棕櫚酸哌泊塞嗪(哌泊噻嗪棕櫚酸酯)50～100mg，每4～8周肌注1次;或癸氟哌啶醇50～100mg，每月肌注1次;或口服五氟利多10～20mg，每周1次。
藥物的劑量因人而異。一般從小劑量開(kāi)始，逐漸加量，速度因個(gè)體對(duì)藥物的耐受情況和對(duì)藥物的敏感性而異。一般于10天至2周內(nèi)加至治療劑量，一般在治療量4～6周內(nèi)可控制急性精神分裂癥癥狀。
對(duì)有明顯自傷、傷人、興奮躁動(dòng)病人，宜迅速控制興奮，防止病人發(fā)生意外。人工冬眠常溫治療(氯丙嗪和異丙嗪各50mg肌注， 2次/d)或快速氟哌啶醇肌注治療(3～4次/d，每次5～10mg)，與口服常規(guī)給藥相比，有療效短、顯效快、安全的優(yōu)點(diǎn)。約50%病人在兩周內(nèi)明顯改善精神癥狀。氯丙嗪可引起低血壓副作用，老年血壓高者慎用。
(2)繼續(xù)治療和維持治療
①繼續(xù)治療：在急性期精神癥狀業(yè)已得到控制后，宜繼續(xù)用抗精神病藥物治療劑量持續(xù)1個(gè)月左右，以期使病情獲得進(jìn)一步緩解。然后逐漸減量進(jìn)行維持治療。
②維持治療：旨在減少?gòu)?fù)發(fā)或癥狀波動(dòng)而再住院。現(xiàn)有的雙盲研究資料表明藥物維持治療對(duì)預(yù)防本病的復(fù)發(fā)十分重要。Kane總結(jié)了21篇1970～1986年發(fā)表的雙盲和安慰劑對(duì)照的有關(guān)研究，證明采用抗精神病藥物的維持治療對(duì)減少?gòu)?fù)發(fā)或再住院十分有價(jià)值。最近有一大宗臨床觀察，在急性癥狀控制后的第1年，如服用抗精神病藥物，復(fù)發(fā)率20%～25%，服安慰劑者為55%。另有作者(Hegarty等)報(bào)道維持治療3年觀察，發(fā)現(xiàn)抗精神病藥物維持治療組在預(yù)防復(fù)發(fā)上較安慰劑組高2～3倍。長(zhǎng)效制劑的療效和口服制劑無(wú)差異。間斷治療一出現(xiàn)癥狀就加藥的效果，不如連續(xù)藥物治療。
維持治療的時(shí)間一般在癥狀緩解后不少于2年。如病人系復(fù)發(fā)，維持治療的時(shí)間要求更長(zhǎng)一些。這一階段的抗精神病藥物逐漸減量，以減至最小劑量而能維持良好的恢復(fù)狀態(tài)為標(biāo)準(zhǔn)。一般在3～6個(gè)月后逐漸減至治療量的1/2，如病情穩(wěn)定，可繼續(xù)減量，減至治療量的1/4或1/5。如病人為第2次發(fā)作，藥物維持的時(shí)間更長(zhǎng)一些。即使用較低劑量維持，定期復(fù)查，隨時(shí)調(diào)整劑量，可避免復(fù)發(fā)。
(3)劑量、療效和副作用
抗精神病藥物治療中注意藥物副作用。對(duì)兒童、老年人和軀體疾病及腦損害者治療劑量要偏低。
當(dāng)前傾向抗精神病藥物劑量不宜偏大。國(guó)內(nèi)抗精神病藥物臨床療效、劑量與血藥濃度測(cè)定研究(舒良等)發(fā)現(xiàn)高劑量氟哌啶醇0.4mg/(kg?d)和低劑量0.15mg/(kg?d)臨床療效相同，但前者副作用大于后者。最近國(guó)外PET的研究資料(表9)表明抗精神病藥物的低劑量(如氟哌啶醇5mg)基底神經(jīng)節(jié)D2受體80%被阻滯。
這種低劑量已能在大部分病人身上產(chǎn)生抗精神病的作用。劑量加大可能增加鎮(zhèn)靜作用，但這同時(shí)副作用相應(yīng)增加，特別是錐體外系副作用及其有關(guān)處理較費(fèi)事的遲發(fā)性多動(dòng)癥。故國(guó)外有作者建議為進(jìn)一步控制興奮，可合并短期苯二氮卓類等藥物控制興奮。
從上表可以看出，200mg氯丙嗪，300mg硫利達(dá)嗪(甲硫達(dá)嗪)，4mg氟哌啶醇，800mg舒必利可使基底神經(jīng)節(jié)DA受體的75%～80%受體阻滯。
(4)合并治療
原則上應(yīng)盡可能使用一種抗精神病藥物。有必要時(shí)，可將低效價(jià)和高效價(jià)神經(jīng)阻滯劑合并使用，但宜以一種為主。抑郁癥狀在精神分裂癥病人可見(jiàn)，可能來(lái)自疾病本身，或是心理反應(yīng)。有報(bào)道奧氮平(Olanzapine)能減輕抑郁癥癥狀。比較奧氮平(Olanzapine)(5～20mg/d)和氟哌啶醇(5～20mg/d)對(duì)精神分裂癥癥狀和抑郁現(xiàn)象的療效，發(fā)現(xiàn)前者對(duì)抑郁癥狀的療效明顯高于后者，除部分系由于陽(yáng)性、陰性癥狀的改善，錐體外系反應(yīng)消失外，部分是由于對(duì)情緒改善的直接作用(Tollefson GD，1998)。當(dāng)抑郁癥狀嚴(yán)重時(shí)，可合并抗抑郁藥物治療。
中藥銀杏葉提取物Ginkgo-biloba制劑(商品名舒血寧，每片40mg，含Ginkgo-biloba 9.6mg)，系抗氧化劑，對(duì)腦功能有改善記憶、延緩衰老的作用。北京醫(yī)科大學(xué)經(jīng)臨床多中心對(duì)照研究驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)合并原有抗精神病藥物，治療6～8周后能改善慢性精神分裂癥癥狀。劑量銀杏葉提取物80～120mg，3次/d，療程8～12周(羅和春，1997)。其作用機(jī)制有待研究。
長(zhǎng)期使用大劑量神經(jīng)阻滯劑，易出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，目前尚缺乏有效治療方法，應(yīng)盡量避免其發(fā)生。故應(yīng)：
①盡可能用最低有效劑量，保持最佳效應(yīng);
②避免用超大劑量;
③盡可能少用抗膽堿能藥物;
④早期識(shí)別主要副作用，及時(shí)調(diào)整藥物種類或劑量;
⑤北京醫(yī)科大學(xué)精神衛(wèi)生研究所的雙盲研究臨床驗(yàn)證口服異丙嗪(非那根)25～50mg，3次/d，或肌注異丙嗪50mg，2次/d，數(shù)周可明顯減輕遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙癥狀(楊旭東，1999;楊甫德，1998)?？瑰F體外系副作用的藥物，如苯海索，宜在副作用出現(xiàn)后才合并使用。
2.當(dāng)前抗精神病藥的新進(jìn)展
(1)概述
自從20世紀(jì)50年代氯丙嗪?jiǎn)柺酪詠?lái)，各國(guó)先后研制了多種抗精神病藥，為數(shù)成百上千，形成了好幾種類別和系列。但是，這些藥物對(duì)精神分裂癥的療效，實(shí)際上都沒(méi)有超過(guò)氯丙嗪的水平，這種狀況直到出現(xiàn)了氯氮平以后才有所改觀。我國(guó)早在1970年就已經(jīng)開(kāi)始在臨床上廣泛應(yīng)用氯氮平。從30年的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)看來(lái)，可以認(rèn)為此藥療效既好，錐體外系不良反應(yīng)又少，而且它導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏的可能，實(shí)際上可以預(yù)防。對(duì)于這一成功經(jīng)驗(yàn)，雖然我國(guó)醫(yī)生自己沒(méi)有清楚地意識(shí)到它的重要性，但卻著實(shí)震驚了各國(guó)精神科醫(yī)生和制藥業(yè)。為此，Sandoz藥廠特地資助Kane進(jìn)行研究，把268例曾經(jīng)應(yīng)用多種抗精神病藥治療而未見(jiàn)療效的難治性精神分裂癥患者，隨機(jī)分成兩組，一組用氯丙嗪，另一組用氯氮平治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氯丙嗪組只有4%好轉(zhuǎn)，而氯氮平組卻有37%見(jiàn)效，兩者相差懸殊。從此，美國(guó)FDA才給氯氮平的臨床應(yīng)用“開(kāi)禁”，但還是心有余悸，規(guī)定在使用時(shí)必須留有余地，要求每周驗(yàn)血以防粒細(xì)胞缺乏的發(fā)生。正如我國(guó)臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)一樣，各國(guó)醫(yī)生對(duì)氯氮平的療效贊嘆不已，但是對(duì)于那么多的限制和次數(shù)繁多的驗(yàn)血，也實(shí)在感到不便。
與此同時(shí)，氯氮平的出現(xiàn)又澄清了另一個(gè)問(wèn)題：錐體外系反應(yīng)與抗精神病藥的療效并沒(méi)有直接關(guān)系，也就是說(shuō)，錐體外系反應(yīng)并不是治療所必需;氯氮平幾乎沒(méi)有錐體外系不良反應(yīng)，而療效卻很好。另外，氯丙嗪等藥，尤其是舒必利，由于較多地持久地阻斷了多巴胺受體，從而大大增加催乳素水平，影響了正常的內(nèi)分泌功能，導(dǎo)致性功能和月經(jīng)的異常。氯氮平則不同，它與多巴胺受體結(jié)合不多，也不持久，在這方面的不良反應(yīng)就明顯減少。
(2)新一代抗精神病藥
各國(guó)醫(yī)藥界紛紛研究氯氮平之所以療效較好、而錐體外系不良反應(yīng)卻較少的原因，一般認(rèn)為有以下幾種可能，或許可以作為研制新抗精神病藥的依據(jù)。
①氯氮平既能阻斷多巴胺D2受體，又能阻斷5-HT2受體：從這種理論看來(lái)，似乎作為理想的抗精神病藥，其阻斷5-HT2受體的作用應(yīng)該越大越好，與5HT2/D2結(jié)合的比例應(yīng)越高越好(即抑制常數(shù)的比例應(yīng)該越小越好)。
所示都是與受體結(jié)合的抑制常數(shù)，數(shù)值越小，說(shuō)明它與受體的親和力越大。氯氮平與D2的結(jié)合，只是氟哌啶醇的1/125，利培酮為氟哌啶醇的1/3，奧氮平則是1/11。由此可以看出利培酮的錐體外系不良反應(yīng)仍較多的原因所在。在表10中，還可以看出氯氮平和奧氮平的抗膽堿能不良反應(yīng)及嗜睡作用較大，就因?yàn)樗鼈兣cM及H1的結(jié)合，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于氟哌啶醇等藥，也高于利培酮。
②氯氮平較少結(jié)合多巴胺D2受體，較多結(jié)合多巴胺D4受體：如果這是氯氮平療效較好的關(guān)鍵所在，那么作為理想的新抗精神病藥，其與D4受體的結(jié)合應(yīng)該越多越好，D4/D2結(jié)合的比例應(yīng)越大越好(即抑制常數(shù)Ki的比例越小越好)。從表12可以看到各種抗精神病藥的D4/D2抑制常數(shù)的比例，除了已被禁用的普拉平外，以氯氮平和奧氮平的數(shù)值最小，似乎可以說(shuō)明問(wèn)題。但是有人研制合成了專門與D4結(jié)合的藥物，卻對(duì)精神分裂癥根本沒(méi)有治療效用。因此看來(lái)D4并不一定是關(guān)鍵所在。
③氯氮平的特點(diǎn)可能在于它能結(jié)合其他受體(如NMDA)：若確是如此，尋找理想抗精神病藥就得另辟蹊徑。最近有人在研究谷氨酸與精神分裂癥的關(guān)系，就是基于這一可能。
④氯氮平雖然結(jié)合D2，或許其亞型和效應(yīng)并不相同：舒必利似乎就是如此，但其療效卻不盡如人意。舒必利的幾個(gè)同類藥物都因?yàn)椴涣挤磻?yīng)等問(wèn)題，最終未能進(jìn)入臨床?？磥?lái)這條途徑并不一定能夠如意。
在以上這些說(shuō)法中，最為流行的是第1種。不少制藥集團(tuán)就從這個(gè)理論出發(fā)，研制了多種新的抗精神病藥，例如奧氮平、利培酮、奎硫平、舍吲哚和齊拉西酮等(注：舍吲哚因致QT延長(zhǎng)，已遭FDA禁用)。為了有別于氯丙嗪之類的經(jīng)典抗精神病藥，往往把氯氮平和這些新藥一起統(tǒng)稱為“非典型抗精神病藥”。歸納起來(lái)，其特點(diǎn)有3個(gè)：
A.很少或沒(méi)有錐體外系不良反應(yīng)，很少或沒(méi)有遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。
B.對(duì)精神分裂癥的陰性、陽(yáng)性和認(rèn)知癥狀的療效都比較好。
C.不增加或很少增加催乳素。
自20世紀(jì)90年代以來(lái)，非典型抗精神病藥已自成一族，由于它們的不良反應(yīng)較少，療效較好，因此比較受患者歡迎。其用量已占總用藥量的相當(dāng)大部分，在有些地方已超過(guò)一半以上。
(3)理想抗精神病藥
作為一種理想的抗精神病藥，應(yīng)該有以下條件。
①安全：首先應(yīng)該是安全，對(duì)于心、肝、腎等臟器沒(méi)有毒性。
②不良反應(yīng)少：各種不良反應(yīng)都應(yīng)該比較少，最好沒(méi)有或很少有錐體外系不良反應(yīng);特別應(yīng)該沒(méi)有不可逆的不良反應(yīng)，如遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。
③療效好：不論對(duì)于陽(yáng)性、陰性，還是認(rèn)知癥狀，都應(yīng)該有效。
④可以長(zhǎng)期維持服藥以預(yù)防復(fù)發(fā)：藥物適合長(zhǎng)期應(yīng)用，并能通過(guò)維持服藥來(lái)有效地預(yù)防精神病的復(fù)發(fā)。
⑤服法簡(jiǎn)單、方便：最好能夠一步到位，一下子就達(dá)到治療劑量，不必逐步調(diào)整。如果能有長(zhǎng)效作用，就更理想。
⑥價(jià)廉物美：因?yàn)榫穹至寻Y需要終身服藥，藥價(jià)是一個(gè)很實(shí)在的問(wèn)題，不能簡(jiǎn)單地把療效較好、生活質(zhì)量較高、能夠及早恢復(fù)工作等作為借口，套用所謂宏觀的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)計(jì)算方法來(lái)掩蓋藥價(jià)昂貴的事實(shí)。
(4)抗精神病藥物的療效
抗精神病藥如能奏效，原有的精神分裂癥癥狀理應(yīng)完全消失，而且患者應(yīng)當(dāng)恢復(fù)自知力，這才稱為“痊愈”。經(jīng)典的抗精神病藥雖然相當(dāng)有效，但畢竟仍有30%～40%的病例在用藥后未見(jiàn)顯效(癥狀評(píng)分減少一半以上)，而且即使有效，其中60%仍有較多殘留癥狀。
著名的國(guó)際精神分裂癥研究(IPSS)在9個(gè)國(guó)家和地區(qū)進(jìn)行了細(xì)致的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥最多見(jiàn)的癥狀是“缺乏自知力”，97%病例都有這種表現(xiàn)。至于在治療之后能否恢復(fù)自知力，似乎最有關(guān)系的因素可能是病程長(zhǎng)短和癥狀緩解是否充分，與抗精神病藥的種類也有一定關(guān)系。除此之外，精神分裂癥的癥狀主要表現(xiàn)在以下4個(gè)方面：陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、情感癥狀和認(rèn)知缺陷。
①對(duì)陽(yáng)性癥狀的療效：陽(yáng)性癥狀主要包括妄想、幻覺(jué)、怪異行為以及陽(yáng)性思維形式障礙。前三者也就是所謂的“精神病性癥狀”，后者是指除了思維中斷之外的思維形式障礙。已如前述，即使對(duì)于陽(yáng)性癥狀，經(jīng)典抗精神病藥的效果也不夠理想。目前看來(lái)，還是氯氮平的療效最好，明顯優(yōu)于氯丙嗪、奮乃靜或氟哌啶醇。但是是否所有新的抗精神病藥都是如此，目前還不敢定論。至于它們的療效是否優(yōu)于氯氮平，更有待臨床驗(yàn)證。
②對(duì)陰性癥狀的療效：陰性癥狀包括：
A.情感淡漠，也就是在情感的體驗(yàn)和表達(dá)上都有所缺陷。
B.思維貧乏，以致言語(yǔ)的質(zhì)和量都減少。
C.對(duì)環(huán)境和事物的興趣減退。
D.社交缺陷，往往趨于孤獨(dú)。
E.注意力難以集中。
雖然眼下時(shí)行用量表來(lái)對(duì)陰性癥狀籠統(tǒng)地進(jìn)行評(píng)定的方法，但實(shí)際上問(wèn)題并非如此簡(jiǎn)單。應(yīng)該說(shuō)，陰性癥狀還有原發(fā)與繼發(fā)之分。原發(fā)性陰性癥狀是精神分裂癥的病因本身所造成，也可稱為“缺陷綜合征”(defective syndrome)。繼發(fā)性陰性癥狀則可能出于以下幾種原因：其一，陽(yáng)性癥狀(如幻覺(jué)妄想)有可能引起類似陰性癥狀的繼發(fā)性表現(xiàn)。例如患者幻聽(tīng)豐富，就會(huì)對(duì)外界環(huán)境無(wú)動(dòng)于衷，給人以情感淡漠的印象。隨著幻聽(tīng)的減輕，這種“陰性癥狀”也就會(huì)有所好轉(zhuǎn)。因此可以說(shuō)，隨便哪一種抗精神病藥恐怕都會(huì)有這種功效。其二，精神分裂癥的情感癥狀(例如抑郁)也有可能在量表上被誤評(píng)為情感淡漠。其三，抗精神病藥的錐體外系不良反應(yīng)(例如面無(wú)表情、運(yùn)動(dòng)不能等)更有可能被評(píng)為“陰性癥狀”。因此，在應(yīng)用錐體外系不良反應(yīng)較重的抗精神病藥時(shí)，往往會(huì)出現(xiàn)“越是治療，‘陰性癥狀’越重”的現(xiàn)象。最后，還有一部分陰性癥狀實(shí)際上是環(huán)境單調(diào)所造成。有些患者在離開(kāi)醫(yī)院進(jìn)入社區(qū)生活后，陰性癥狀竟然明顯好轉(zhuǎn)，就是這個(gè)道理。總的說(shuō)來(lái)，精神分裂癥初發(fā)病例，只有10%顯示原發(fā)性陰性癥狀。如果沒(méi)有得到較好的治療，原發(fā)性陰性癥狀還會(huì)明顯增多。據(jù)統(tǒng)計(jì)，30%～60%的慢性病例都有不同程度的原發(fā)性陰性癥狀。現(xiàn)有的抗精神病藥對(duì)原發(fā)性陰性癥狀能否奏效，還是一個(gè)值得研究探討的問(wèn)題。如今，有些報(bào)道認(rèn)為氯氮平或一些新的抗精神病藥都有治療陰性癥狀的功效，實(shí)際上很可能只是它們能夠消除陽(yáng)性癥狀，從而使原來(lái)陽(yáng)性癥狀所引起的類似陰性癥狀那樣的繼發(fā)性表現(xiàn)有所好轉(zhuǎn);而且它們較少引起錐體外系不良反應(yīng)，所以“陰性癥狀”評(píng)分較少，而不一定是真正地對(duì)原發(fā)性陰性癥狀有效。
由此看來(lái)，對(duì)于這種宣傳介紹，必須予以慎重剖析和反復(fù)驗(yàn)證，不宜貿(mào)然輕信。
③對(duì)情感癥狀的療效：大約30%精神分裂癥病例伴有抑郁或消極意圖(甚至自殺行為);有的與陽(yáng)性癥狀相伴發(fā)生，有的出現(xiàn)于陽(yáng)性癥狀緩解之后，后者往往稱為“精神病后抑郁”。據(jù)統(tǒng)計(jì)，至少10%精神分裂癥患者有自殺意圖或行為，當(dāng)然也可能是由于幻聽(tīng)等陽(yáng)性癥狀，其原因不一定是抑郁。
對(duì)于精神分裂癥所伴抑郁，有必要進(jìn)行仔細(xì)分析。如果它是精神分裂癥本身癥狀的一個(gè)部分，患者對(duì)于這種抑郁癥狀必然沒(méi)有自知力，也不要求予以治療糾正;對(duì)于這種抑郁，抗精神病藥應(yīng)該可以奏效。相反，如果患者對(duì)于自己的抑郁情緒具有自知，而且迫切要求治療，那么，這種抑郁很可能是藥物或心理反應(yīng)所引起;可以采用的措施應(yīng)該是：更換藥物品種，并用抗抑郁藥，或者干脆予以電休克治療。
值得一提的是：有些醫(yī)生遇到?jīng)]有自知力的抑郁患者，感到難以診斷。如果說(shuō)是抑郁癥，患者沒(méi)有自知力，覺(jué)得不夠典型;如果說(shuō)是精神分裂癥，又缺乏標(biāo)準(zhǔn)典型的癥狀。于是往往就給予所謂“不標(biāo)準(zhǔn)的抗抑郁藥”舒必利來(lái)進(jìn)行治療。結(jié)果情況有所好轉(zhuǎn)，就此流傳出“舒必利可以治療抑郁癥”的說(shuō)法。實(shí)際上，舒必利所治療的是“伴有抑郁的精神分裂癥”。就這樣，有的病例在服用舒必利半年或1年后，按抑郁癥的治療常規(guī)予以停藥，結(jié)果病情便急劇惡化，出現(xiàn)典型的幻覺(jué)妄想;這一點(diǎn)懇請(qǐng)臨床醫(yī)生注意和重視。
如今尚有傳說(shuō)，某種新抗精神病藥可以治療抑郁。實(shí)際上不少病例就在應(yīng)用這些藥物以后、精神分裂癥癥狀得到明顯好轉(zhuǎn)的同時(shí)，出現(xiàn)了精神病后抑郁。如果這些藥物真能治療抑郁，那就不應(yīng)該出現(xiàn)這種現(xiàn)象。因此，對(duì)于這種說(shuō)法必須慎重對(duì)待，必須分清此“抑郁”是精神分裂癥癥狀表現(xiàn)的一個(gè)成分，還是真正的抑郁癥。對(duì)于后者，恐怕還是應(yīng)用抗抑郁藥治療為妥。
④對(duì)認(rèn)知缺陷的療效：認(rèn)知功能是指從環(huán)境、過(guò)去經(jīng)歷和其他方面獲得感知信息，并進(jìn)行組織和加工利用的過(guò)程，一般是指記憶、思維、語(yǔ)言和解決問(wèn)題等方面的能力。以前總認(rèn)為精神分裂癥并不影響認(rèn)知功能，因此不會(huì)殃及智能。其實(shí)不然，據(jù)張明園等調(diào)查，正常老年人的認(rèn)知功能測(cè)驗(yàn)CASI總分為92.0，老年性癡呆為31.8，而老年精神分裂癥患者為60.5，說(shuō)明精神分裂癥確實(shí)會(huì)影響認(rèn)知，影響智能。不少研究發(fā)現(xiàn)，即使是年輕精神分裂癥患者的智能也較差。有人懷疑這是長(zhǎng)期住院的單調(diào)生活所致，但是因其他疾病長(zhǎng)期住院的患者卻沒(méi)有這種現(xiàn)象。由此看來(lái)，認(rèn)知缺陷是精神分裂癥本身癥狀的一部分，尤其是慢性病例更顯嚴(yán)重。從現(xiàn)有資料看來(lái)，經(jīng)典抗精神病藥并不能改善認(rèn)知缺陷，而卻有可能因?yàn)樗幬镒钄嗔硕喾N受體，反而使之加重。此外，另有文獻(xiàn)報(bào)道抗膽堿能藥(如苯海索)也會(huì)加重認(rèn)知缺陷。至于氯氮平等新抗精神病藥是否真正能夠使之改善，還有待設(shè)計(jì)良好、不帶偏見(jiàn)的研究予以驗(yàn)證和澄清。不少學(xué)者指出，對(duì)于那些由藥廠資助的研究結(jié)論，應(yīng)該慎之又慎，切勿輕信。
根據(jù)前述那種“既阻滯D2又涉及5-HT2才能提高療效”的理論，應(yīng)該說(shuō)只有利培酮或奧氮平那樣的藥物，才具有可與氯氮平相媲美的療效。但是有些藥物，如五氟利多和氟哌啶醇，對(duì)于5-HT2并沒(méi)有顯著的阻斷作用，卻也有很好的效果，這又該如何解釋?看來(lái)，問(wèn)題并非如此簡(jiǎn)單，所謂的D2-5-HT平衡學(xué)說(shuō)不見(jiàn)得就是真理。
此外，究竟該不該應(yīng)用“靶癥狀”這個(gè)概念?“某種藥物對(duì)某種‘靶癥狀’特別有效”，這種說(shuō)法有無(wú)根據(jù)?從理論上看來(lái)，如果某種癥狀有它自己的特殊病理機(jī)制，而且又有能夠針對(duì)這種病理機(jī)制的藥物，那么才可以說(shuō)這種癥狀是該藥的“靶癥狀”。精神分裂癥有它自己的病理機(jī)制，或許就在D2，或許就在5-HT2，或許同時(shí)在于兩者，或許在于其他方面;但無(wú)論如何是一個(gè)統(tǒng)一的病理機(jī)制。正如大葉性肺炎是一種疾病，是一個(gè)整體;青霉素或頭孢類抗生素是針對(duì)病因的治療，止咳藥只是輔助藥物。醫(yī)師絕對(duì)不會(huì)、也不應(yīng)該單用止咳藥來(lái)治療大葉性肺炎。也沒(méi)有哪一個(gè)內(nèi)科醫(yī)師相信青霉素是針對(duì)高熱這個(gè)“靶癥狀”的藥物，或者相信頭孢類抗生素是針對(duì)咳嗽這個(gè)“靶癥狀”的藥物。在內(nèi)科醫(yī)師眼里，青霉素或頭孢類抗生素都是針對(duì)病因——肺炎鏈球菌的治療藥物。同樣地，治療精神分裂癥，也不應(yīng)該單用“專門治療幻聽(tīng)”的藥物(如果有的話)，正如“頭痛醫(yī)頭，腳痛醫(yī)腳”那樣。如果陽(yáng)性或陰性癥狀確實(shí)各自有其特殊的病理機(jī)制，那么或許能找到可以分別治療陽(yáng)性或陰性癥狀的特殊藥物，把它們中間的一個(gè)作為“靶癥狀”。遺憾的是，目前還未能闡明陽(yáng)性或陰性癥狀各有什么樣的特殊病理機(jī)制。如果陰性癥狀確實(shí)是額葉功能減退，是額葉的多巴胺通路不暢，那么能夠選擇性地增加額葉多巴胺的藥物，就將是能夠針對(duì)陰性癥狀這個(gè)“靶癥狀”的特效藥物。很可惜，現(xiàn)有的抗精神病藥都具有同樣或類似的藥理機(jī)制。所以從理論上說(shuō)，不可能存在各種不同的“靶癥狀”。有的藥物如氯丙嗪或氯氮平，嗜睡副反應(yīng)較大，所以在應(yīng)用于興奮躁動(dòng)病例時(shí)，似乎效果較為明顯;其實(shí)，沒(méi)有嗜睡副反應(yīng)的氟哌啶醇，對(duì)興奮躁動(dòng)病例同樣有效。所以，不應(yīng)該把興奮躁動(dòng)說(shuō)成是氯氮平的“靶癥狀”。按照同理，也沒(méi)有根據(jù)說(shuō)某藥所針對(duì)的靶癥狀是幻覺(jué)或妄想……也就因?yàn)槿绱?，近年?lái)已不提倡“靶癥狀”的說(shuō)法;這些新一代抗精神病藥，也不再?gòu)?qiáng)調(diào)各自能治療哪種靶癥狀了。
基于同樣理由，目前在國(guó)際上很流行的“治療譜”的說(shuō)法，也是不正確的概念。精神分裂癥的陽(yáng)性、陰性癥狀，與細(xì)菌的陽(yáng)性、陰性類別，是完全不同的兩種概念，不應(yīng)該混為一談，也不應(yīng)該生搬硬套地借鑒過(guò)來(lái)隨便應(yīng)用?，F(xiàn)在很流行的說(shuō)法是：“某某藥是廣譜藥，某某藥對(duì)陽(yáng)性、陰性癥狀都有效”，實(shí)際上與“靶癥狀”是同樣的謬誤。其實(shí)，抗精神病藥與抗生素不一樣。抗生素有專治革蘭陽(yáng)性菌的，有專治革蘭陰性菌的。如能兼治兩者的，稱為廣譜抗生素。抗精神病藥并非如此，從來(lái)沒(méi)有哪一種抗精神病藥是專治陰性癥狀的，也沒(méi)有哪一個(gè)抗精神病藥是專治陽(yáng)性癥狀的;一般都是陽(yáng)性癥狀先奏效，然后陰性癥狀才有所好轉(zhuǎn)。實(shí)際上，有經(jīng)驗(yàn)的精神科臨床醫(yī)師都知道：應(yīng)用抗精神病藥治療精神分裂癥，第1個(gè)見(jiàn)效的癥狀是興奮躁動(dòng)，其次是幻覺(jué)，然后是妄想、思維形式障礙，再后是情感淡漠，最后才是自知力的恢復(fù)。所以說(shuō)，這實(shí)際上是一個(gè)見(jiàn)效的“層次”問(wèn)題。臨床經(jīng)驗(yàn)告訴我們，在治療之初，各種藥的效果都不相上下。但是后來(lái)，有的藥(如氯丙嗪、奮乃靜或氟哌啶醇)見(jiàn)效的層次較淺，也就是說(shuō)，到了一定程度，就停滯不前，再也沒(méi)有進(jìn)展了。有的藥能使幻覺(jué)減少，但就是無(wú)法徹底消除，更談不上自知力的恢復(fù)。利培酮的效用與氟哌啶醇也相類似。相比之下，似乎奧氮平和氯氮平的療效層次比較深，治療比較徹底。
(5)抗精神病藥物的安全及不良反應(yīng)問(wèn)題
抗精神病藥往往與不少受體有親和力，因此除了藥物的治療作用以外，還具有不少不良反應(yīng)。氯丙嗪就有很多副作用，其中有的并不一定有壞處，甚至還有一些治療意義。例如氯丙嗪的鎮(zhèn)靜催眠作用，對(duì)于急性興奮躁動(dòng)患者還是有益的;但是對(duì)于已經(jīng)緩解的病例，就成了不受歡迎的不良反應(yīng)了。此外，氯丙嗪對(duì)心血管、血壓和肝功能，都有不良影響，也曾導(dǎo)致猝死。但是，氯丙嗪的療效還比較好，錐體外系反應(yīng)也不算嚴(yán)重，于是這些缺點(diǎn)便被掩蓋了過(guò)去;實(shí)際上，長(zhǎng)期服用氯丙嗪所產(chǎn)生的問(wèn)題相當(dāng)嚴(yán)重。與之相比，氟哌啶醇的不良反應(yīng)并不太多，但是錐體外系不良反應(yīng)太嚴(yán)重，就很難為醫(yī)師和患者所歡迎。
①藥物的心臟安全性：作為一種治療疾病的藥物，首要的當(dāng)然是安全。有些藥物對(duì)心臟有毒性，會(huì)影響心室內(nèi)傳導(dǎo)功能，就有可能顯示出心電圖QT間期延長(zhǎng)。輕的會(huì)發(fā)生頭昏、心悸或昏厥，重的會(huì)導(dǎo)致室性心動(dòng)過(guò)速，甚至猝死。QT間期的長(zhǎng)短往往受到心率影響，心率快時(shí)QT短，心率慢時(shí)QT長(zhǎng)，所以在判斷QT是否正常時(shí)，必須考慮心率這個(gè)因素，應(yīng)該按心率予以校正，校正后的QT稱為QTc。校正QT的公式有兩個(gè)：Bazett公式[QTc=QT/(RR)1/2]比較常用，但心率較快時(shí)，QTc值過(guò)大，不夠準(zhǔn)確。Fridericia公式[QTc=QT/(RR)1/3]比較可靠，受心率影響較小。正常QTc應(yīng)在500ms以下，否則便會(huì)出現(xiàn)室性心律異常。此外，如果原來(lái)QTc正常，在用藥后QTc延長(zhǎng)60ms以上，也有可能出現(xiàn)室性心律異常。表14列舉各種抗精神病藥對(duì)心臟(QTc)的影響。
以硫利噠嗪(甲硫達(dá)嗪)用藥后QTc的延長(zhǎng)最多?？诜哙ご加绊戄^小，而靜脈注射氟哌啶醇卻有2%病例的QTc達(dá)500ms以上，也就是說(shuō)2%病例有出現(xiàn)室性心律異常的可能。壽廷多的QTc延長(zhǎng)也較多，而且有4.0%病例達(dá)500ms以上，所以被FDA禁用。齊拉西酮因有多達(dá)1.2%病例的QTc達(dá)500ms以上，因此FDA推遲了幾年才勉強(qiáng)批準(zhǔn)在臨床應(yīng)用，但規(guī)定必須在說(shuō)明書上用黑體字表明有引起心臟不良反應(yīng)的可能，請(qǐng)用藥者注意。FDA也曾規(guī)定硫利噠嗪必須用黑色藥盒以示危險(xiǎn)性。在所有各種抗精神病藥中，只有奧氮平的QTc延長(zhǎng)值最小(表5)，也沒(méi)有QTc達(dá)500ms以上的病例。從Pfizer公司為申報(bào)齊拉西酮所做的比較公正可靠的研究(表15)，也可以看出奧氮平是對(duì)QTc影響最小的藥物。在該研究中，用藥后出現(xiàn)QTc延長(zhǎng)60ms以上的有齊拉西酮和硫利噠嗪;用藥后出現(xiàn)QTc延長(zhǎng)75ms以上的只有硫利噠嗪。看來(lái)，目前不會(huì)引起心臟不良反應(yīng)的抗精神病藥只有奧氮平。
②藥物的錐體外系副反應(yīng)和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙：照理說(shuō)，新一代抗精神病藥的錐體外系副反應(yīng)應(yīng)該比較少。但利培酮的錐體外系副反應(yīng)與所用劑量大小有關(guān)，一般說(shuō)，達(dá)到4mg/d這個(gè)最低治療劑量時(shí)，就有可能出現(xiàn)輕重不等的錐體外系副反應(yīng)，當(dāng)然程度比氟哌啶醇輕得多。與之相比，奧氮平和奎硫平的錐體外系副反應(yīng)明顯較少。少數(shù)病例在服用奧氮平后會(huì)出現(xiàn)輕度靜坐不能，而少見(jiàn)明顯的帕金森綜合征。
經(jīng)典抗精神病藥引起遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(TD)的可能較大。據(jù)國(guó)內(nèi)多所精神病院調(diào)查，住院患者的TD患病率在9%以上。北京有報(bào)道稱，停藥2周后出現(xiàn)TD的竟有30%～50%。如果增大抗精神病藥的劑量，就可以或多或少掩蓋TD的表現(xiàn)，所以各醫(yī)院調(diào)查的患病率可以相差很大。就臨床報(bào)道看來(lái)，氯氮平所引起的TD極為罕見(jiàn)，只是個(gè)別的1、2例而已。臨床上至今未見(jiàn)奧氮平引起TD的報(bào)道，但利培酮引起TD的報(bào)道已有不少?？蚱胶妄R拉西酮的應(yīng)用例數(shù)尚少，有待總結(jié)。
為什么有些新的抗精神病藥(如奧氮平和氯氮平)的療效較好而錐體外系副反應(yīng)較少?以前總以為是由于藥物既作用于D2受體，又作用于5-HT2受體，也就是所謂的雙受體平衡學(xué)說(shuō)。現(xiàn)在看來(lái)并非如此，同樣是作用于這兩種受體的利培酮就有錐體外系副反應(yīng)。Seeman等通過(guò)PET研究發(fā)現(xiàn)，藥物(如利培酮或奧氮平)對(duì)5-HT2受體的占有率都在95%以上，而對(duì)D2受體的占有率卻明顯有所差別。這說(shuō)明不論療效也好，錐體外系副反應(yīng)也好，與5-HT2并沒(méi)有什么明顯關(guān)系。他們通過(guò)實(shí)驗(yàn)，提出所謂“快解離”理論，認(rèn)為奧氮平和氯氮平等第3代抗精神病藥，與D2受體的結(jié)合快，解離也快。在氟哌啶醇與D2受體結(jié)合解離1次的時(shí)間里，奧氮平或氯氮平可以結(jié)合離解100次以上。這就使得內(nèi)源性的多巴胺有機(jī)會(huì)發(fā)揮它的正常生理作用，因而藥物的錐體外系副反應(yīng)就明顯較少。
③藥物與催乳素升高的關(guān)系：在抗精神病藥中，能使催乳素升高的，首推利培酮，其次是舒必利，第三是氟哌啶醇。有研究報(bào)道了用藥后的催乳素血濃度值：利培酮為45～80ng/ml，氟哌啶醇為17ng/ml，而奧氮平只有1～4ng/ml，相差甚遠(yuǎn)[這里沒(méi)有列入舒必利的數(shù)據(jù)(因美國(guó)未批準(zhǔn)應(yīng)用舒必利)，其實(shí)它的作用在利培酮與氟哌啶醇之間]。應(yīng)用利培酮或舒必利的病例，往往會(huì)出現(xiàn)月經(jīng)不調(diào)，甚至閉經(jīng)。閉經(jīng)日久的話，可致子宮內(nèi)膜萎縮，以至絕育。此外，催乳素持久升高，還會(huì)引起性冷淡、陽(yáng)痿、乳房肥大、泌乳和骨質(zhì)疏松。因?yàn)榇呷樗爻志蒙撸瑫?huì)導(dǎo)致雌激素降低，由此繼發(fā)情緒抑郁和心血管疾病等可能?？磥?lái)，這個(gè)問(wèn)題值得重視，應(yīng)該盡量避免這種不良反應(yīng)。
④藥物與肥胖的關(guān)系：早在應(yīng)用氯丙嗪的年代，就已經(jīng)注意到抗精神病藥會(huì)導(dǎo)致體重增加，甚至肥胖。其實(shí)，不僅是抗精神病藥，其他精神藥物大多都會(huì)使體重增加。表16顯示這些藥物增加體重的可能，分為0～4共5個(gè)等級(jí)。Allison等作了一項(xiàng)研究，比較了應(yīng)用各種抗精神病藥10周后的體重增加情況。
研究發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)指數(shù)(BMI)較低(也就是說(shuō)原先較瘦，體重不夠標(biāo)準(zhǔn))的，在服藥后體重增加較多，原先較胖的，就增加較少。還有，到服藥第39周后，體重往往趨于穩(wěn)定，不再增加。藥物劑量的大小與體重增加程度無(wú)關(guān)，與血糖水平也沒(méi)有直接關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn)，在服用奧氮平的同時(shí)，并用西咪替丁每天600mg，可以明顯減少體重增加，而又不增加額外的不良反應(yīng)?；蛟S這是兩者在H1受體處相互拮抗的結(jié)果。
⑤藥物與糖尿病的關(guān)系：在一般人群中，糖尿病的患病率是5%～7.8%，而且正在日漸增多。很早以前就知道，精神分裂癥患者的糖尿病患病率比常人高2～4倍。這究竟是疾病本身的關(guān)系，還是抗精神病藥使然，很難確定;看來(lái)以后者可能較大。在所有各種抗精神病藥中，以服用經(jīng)典抗精神病藥者的糖尿病患病率最高，而新一代抗精神病藥則以氯氮平的影響較多，其他品種則不相上下?？傊?，這是一個(gè)值得重視的問(wèn)題，但也不該就此因噎廢食，完全可以在應(yīng)用抗精神病藥的同時(shí)，適當(dāng)?shù)靥幚砗锰悄虿〉膯?wèn)題。
⑥藥物引致強(qiáng)迫癥狀：以前在臨床上也曾遇到精神分裂癥患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)強(qiáng)迫癥狀，但是始終沒(méi)有搞清楚這究竟是怎么一回事。近年開(kāi)始澄清，有些抗精神病藥有時(shí)會(huì)誘發(fā)強(qiáng)迫癥，可以稱之為藥源性強(qiáng)迫癥狀。國(guó)內(nèi)外的調(diào)查都發(fā)現(xiàn)，在服用氯氮平的病例中，多達(dá)5%～10%會(huì)出現(xiàn)輕重不等的強(qiáng)迫癥狀，而在減量或停藥后便見(jiàn)減輕或消失。經(jīng)典抗精神病藥也偶有這種情況，但畢竟比較少見(jiàn)。目前已有報(bào)道，在服用利培酮或奧氮平的患者中也有少數(shù)出現(xiàn)強(qiáng)迫癥狀的情況?？磥?lái)，凡是能阻斷5-HT2受體的抗精神病藥都有可能出現(xiàn)這個(gè)問(wèn)題，只是例數(shù)多寡、程度輕重而已。
⑦其他不良反應(yīng)：在經(jīng)典抗精神病藥中，氯丙嗪的嗜睡副反應(yīng)比氟哌啶醇或奮乃靜為重。在新一代抗精神病藥中，氯氮平的鎮(zhèn)靜、嗜睡副作用最為嚴(yán)重。對(duì)于興奮躁動(dòng)的患者，氯氮平的這個(gè)作用固然有益;但在病情好轉(zhuǎn)之后，嗜睡或困倦就成了影響生活和工作的麻煩問(wèn)題。奧氮平的嗜睡副反應(yīng)比利培酮重，但比氯氮平輕得多：服用治療量時(shí)有助于急性患者的睡眠;減至維持量(每天5mg)后，嗜睡比較少見(jiàn)。
誘發(fā)癲癇的問(wèn)題，以氯丙嗪和氯氮平較為多見(jiàn)，新一代抗精神病藥僅偶見(jiàn)報(bào)道。惡性癥狀群(NMS)可見(jiàn)于經(jīng)典抗精神病藥和氯氮平，最近也已見(jiàn)到利培酮發(fā)生此癥的報(bào)道。
氯氮平的粒細(xì)胞缺乏問(wèn)題，仍然是一個(gè)大問(wèn)題。定期檢查血象是一個(gè)比較好的預(yù)防方法。我國(guó)臨床醫(yī)生總結(jié)多年經(jīng)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)白細(xì)胞減少或粒細(xì)胞缺乏都發(fā)生在開(kāi)始服藥的半年到1年之內(nèi)。所以，如果能在半年內(nèi)定期驗(yàn)血，1年內(nèi)適當(dāng)?shù)仳?yàn)幾次血，一旦發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞有減少趨勢(shì)，立即停藥，應(yīng)該能夠有效地預(yù)防粒細(xì)胞缺乏的發(fā)生。在應(yīng)用新藥利培酮和奧氮平的病例中，也有出現(xiàn)白細(xì)胞減少的，但尚無(wú)發(fā)生粒細(xì)胞缺乏的報(bào)道。
流涎是氯氮平特有的不良反應(yīng)，較難解決。它與劑量大小有關(guān)，可以用適當(dāng)調(diào)整劑量的方法來(lái)使之改善。其他新藥都沒(méi)有這個(gè)缺點(diǎn)。
一過(guò)性ALT升高，也是應(yīng)用抗精神病藥時(shí)，常會(huì)遇到的問(wèn)題。國(guó)內(nèi)曾進(jìn)行過(guò)不少研究，發(fā)現(xiàn)以氯丙嗪最為嚴(yán)重。在長(zhǎng)期應(yīng)用氯丙嗪的患者中，幾乎一半會(huì)有ALT升高，甚至出現(xiàn)其他肝功能變化的情況。其余各種藥物都有2%～10%ALT升高的可能，在統(tǒng)計(jì)學(xué)沒(méi)有顯著差別。這個(gè)問(wèn)題值得進(jìn)一步作大樣本長(zhǎng)時(shí)期的隨訪研究。
總之，在避免不良反應(yīng)方面，新一代抗精神病藥似乎比經(jīng)典抗精神病藥進(jìn)了一步，但還遠(yuǎn)未達(dá)到理想的程度，尚需進(jìn)一步研究探索。
(6)長(zhǎng)期服藥預(yù)防復(fù)發(fā)的問(wèn)題
臨床經(jīng)驗(yàn)說(shuō)明，如能長(zhǎng)期維持服藥，一般都能夠有效地預(yù)防疾病的復(fù)發(fā)。但是這些新藥都沒(méi)有長(zhǎng)效作用;據(jù)說(shuō)有些藥已有長(zhǎng)效制劑，但國(guó)內(nèi)尚未上市。
在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用長(zhǎng)效抗精神病藥五氟利多每周40～140mg，靜坐不能等不良反應(yīng)很嚴(yán)重，所以很不成功。實(shí)際上五氟利多雖然是老藥，只要用量適當(dāng)，每周不超過(guò)20mg，效果可以較好，而且沒(méi)有嗜睡、體重增加，或白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)，長(zhǎng)期服用，可以預(yù)防復(fù)發(fā)，值得推廣。如果改變服法為隔天口服5mg，不良反應(yīng)更少。
3.心理治療和心理社會(huì)康復(fù)
精神分裂癥的發(fā)生是在易感素質(zhì)和環(huán)境中的不良影響、生活中的應(yīng)激因素相互作用下發(fā)生，心理應(yīng)激在引起疾病的復(fù)發(fā)中的作用尤為明顯。因此在治療過(guò)程中，要了解與發(fā)病有關(guān)的生活和工作中的應(yīng)激，了解病人在病情好轉(zhuǎn)階段對(duì)疾病的態(tài)度、顧慮，協(xié)助病人解除家庭生活中的急慢性應(yīng)激，并給予支持性的心理治療十分重要。
心理社會(huì)康復(fù)在住院條件下應(yīng)予以重視：重視病人在住院時(shí)的社會(huì)生活，開(kāi)展有組織的文娛、工療活動(dòng)，關(guān)心病人和社會(huì)、家庭的聯(lián)系等等。病人返回社會(huì)前應(yīng)重視對(duì)慢性精神分裂癥病人日常生活能力和社交能力的訓(xùn)練，對(duì)病人的家庭進(jìn)行心理教育，以提高病人的應(yīng)對(duì)技能，改善病人家庭環(huán)境中的人際關(guān)系。這些措施對(duì)減少精神分裂癥社會(huì)生活中的應(yīng)激、減少?gòu)?fù)發(fā)、促進(jìn)病人的心理和社會(huì)康復(fù)起到積極的作用。
國(guó)內(nèi)外的調(diào)查資料均表明，家庭成員對(duì)病人的不正確態(tài)度，生活中的不良心理應(yīng)激均可影響病人的病情預(yù)后或?qū)е聫?fù)發(fā)。如全國(guó)12個(gè)地區(qū)精神疾病流行學(xué)調(diào)查資料，對(duì)176個(gè)病程5年以上的慢性病例，用多重逐步回歸的方法，分析18個(gè)可能影響社區(qū)慢性精神分裂癥病人的預(yù)后的因素，發(fā)現(xiàn)家庭照顧占首位，回歸系數(shù)值最大，其次是復(fù)發(fā)次數(shù)和治療情況。英國(guó)Leff等對(duì)精神分裂癥病人的家庭研究表明，家庭情感氣氛對(duì)精神分裂癥的病程和復(fù)發(fā)有重要影響，如來(lái)自家庭成員的過(guò)分的批評(píng)、敵視態(tài)度等情感表達(dá)過(guò)分(high-expressed emotion)等不利于病人的康復(fù)。對(duì)病人家庭的心理教育(family psycho-education)或?qū)Σ∪诉M(jìn)行社交技能訓(xùn)練等干預(yù)措施，可減少來(lái)自家庭社會(huì)生活中的不良應(yīng)激、減低復(fù)發(fā)率。隨訪研究資料表明，與出院后單獨(dú)用藥物治療鞏固療效組比較，心理干預(yù)措施可使生活在情感過(guò)分表達(dá)家庭的病人，第1年內(nèi)的復(fù)發(fā)率從40%下降至20%，第2年隨訪觀察，說(shuō)明這種心理干預(yù)仍起作用(Hogaity，1991)。
在當(dāng)前精神病的防治工作模式從醫(yī)院轉(zhuǎn)向社區(qū)，以期促使慢性精神病人及早返回社會(huì)，以利于精神病人的心理社會(huì)康復(fù)。
世界衛(wèi)生組織和世界社會(huì)心理康復(fù)協(xié)會(huì)(WAPR)1990年以來(lái)在我國(guó)上海、山東萊陽(yáng)、遼寧沈陽(yáng)等地舉辦講習(xí)班，以推廣在社區(qū)對(duì)精神病人家庭進(jìn)行心理社會(huì)康復(fù)為目的。根據(jù)對(duì)上海虹口區(qū)的2個(gè)街道120例精神分裂癥分為干預(yù)組和對(duì)照組各60例，前者家庭和患者均接受干預(yù)措施，進(jìn)行家庭心理教育，介紹精神病的科學(xué)知識(shí)、藥物治療、心理治療和行為訓(xùn)練的重要性，以及家庭在上述3種治療中的重要作用。初步結(jié)果，經(jīng)6個(gè)月工作后，可以看出干預(yù)組在病人精神病表現(xiàn)、社會(huì)功能水平方面較對(duì)照組有較明顯或一定程度的改善(王善澄，周天，1992)，說(shuō)明家庭干預(yù)起到良好的效果。
中國(guó)殘疾人聯(lián)合會(huì)1991年開(kāi)始的全國(guó)238個(gè)地區(qū)(120萬(wàn)慢性精神病人)開(kāi)展精神病社區(qū)防治工作方案。在單位和家庭支持下，為慢性精神分裂癥病人建立監(jiān)護(hù)制度，在社區(qū)建立開(kāi)放性、綜合性的康復(fù)機(jī)構(gòu)，為慢性精神病人進(jìn)行防治康復(fù)，取得了可喜的初步效果。對(duì)試點(diǎn)地區(qū)的調(diào)查資料表明，參加康復(fù)活動(dòng)的慢性精神分裂癥病人經(jīng)2年訓(xùn)練后，其殘疾程度有明顯減輕，復(fù)發(fā)率和肇事率與2年前相比，均有明顯下降。說(shuō)明社會(huì)心理康復(fù)的重要性(張維熙，1999)。
(二)預(yù)后
精神分裂癥的病程經(jīng)過(guò)有間斷發(fā)作和持續(xù)兩類。前者精神癥狀急劇出現(xiàn)一段時(shí)間后，間隔以緩解期。部分病人發(fā)作一次緩解后終生不發(fā)作。持續(xù)性病程者病程遷延呈慢性，其中部分病人可出現(xiàn)精神衰退。
1、病程經(jīng)過(guò)與預(yù)后
一般起病較急、有明顯誘因、病前性格無(wú)明顯缺陷、家族遺傳史不明顯、病程為間斷發(fā)作者預(yù)后較好。如能早期發(fā)現(xiàn)及治療，多數(shù)可獲得滿意療效，癥狀可及時(shí)控制。
克雷丕林將早發(fā)性癡呆作為疾病單元提出時(shí)，對(duì)本病的預(yù)后是悲觀的，認(rèn)為只有13%的病人沒(méi)有衰退。E.Bleuler(1941)提出精神分裂癥的概念的含義比早發(fā)性癡呆較為廣泛。作者對(duì)500例初次發(fā)病的精神分裂癥患者發(fā)病15年后的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)病人的轉(zhuǎn)歸有痊愈、輕度缺陷、明顯缺陷和癡呆4類，每類均約占1/4左右，并提出衰退的出現(xiàn)與病程經(jīng)過(guò)的性質(zhì)密切有關(guān)。起病緩慢的病人大多數(shù)出現(xiàn)衰退，周期性病程者出現(xiàn)衰退只是少數(shù)。Langfeldt(1937)提出了精神分裂癥樣精神病的概念與過(guò)程性精神分裂癥相區(qū)別。對(duì)這兩種病人的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)急性精神分裂癥、病前性格不是分裂性、對(duì)社會(huì)適應(yīng)良好、精神癥狀在明顯誘因下發(fā)生的一組病人，與過(guò)程性精神分裂癥相反，預(yù)后良好。110例為L(zhǎng)angfeldt診斷為典型的精神分裂癥，只1人痊愈，4人明顯進(jìn)步;44例診斷為精神分裂癥樣精神病者，88%預(yù)后良好(隨訪時(shí)間5～15年)。
北京醫(yī)科大學(xué)對(duì)82名社區(qū)精神分裂癥病人，平均病程為20年者，進(jìn)行病程和結(jié)局相關(guān)因素的分析，采用標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)定工具和多元逐步回歸分析，發(fā)現(xiàn)在18個(gè)因素中，影響結(jié)局的主要相關(guān)因素為：精神病發(fā)作次數(shù)、持續(xù)治療、自殺行為、陰性癥狀、家屬經(jīng)濟(jì)狀況和總的疾病發(fā)展趨勢(shì)。對(duì)上述因素進(jìn)一步用通徑分析(Path Analysis)分析影響結(jié)局主要因素之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)直接作用因素為：陰性癥狀的嚴(yán)重程度和總的疾病發(fā)展趨勢(shì)(梁建輝，1998)。資料提示，遷延性的病程和陰性癥狀影響本病的結(jié)局。
2、社會(huì)文化、社會(huì)心理因素和預(yù)后
精神分裂癥的2年及5年的跨文化國(guó)際協(xié)作表明，發(fā)展中國(guó)家(印度、尼日利亞)病人的預(yù)后較發(fā)達(dá)國(guó)家(英國(guó)等)為好，推測(cè)可能受家庭背景、患者與家屬往來(lái)、職業(yè)、社會(huì)經(jīng)濟(jì)文化等因素影響(Sartorius，1977;Jablensky，1992)。國(guó)內(nèi)12個(gè)地區(qū)協(xié)作調(diào)查資料(1982)，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥病人預(yù)后與家庭經(jīng)濟(jì)水平和家庭成員對(duì)病人的態(tài)度有關(guān)。上等經(jīng)濟(jì)水平家庭中的病人，預(yù)后良好者占52%，下等經(jīng)濟(jì)水平者占23.4%。這種相關(guān)見(jiàn)于城鄉(xiāng)兩組病人，而城市更為明顯。在10年后，即1993年對(duì)上述7個(gè)地區(qū)精神分裂癥的調(diào)查資料，城鄉(xiāng)精神分裂癥患病率的分布及與家庭經(jīng)濟(jì)水平關(guān)系與1982年相同(陳昌惠，1998)。
3、預(yù)后與治療
20世紀(jì)50年代以來(lái)，隨著抗精神病藥物的廣泛應(yīng)用，臨床緩解率有明顯提高。
Mayer-Gross1932年報(bào)道對(duì)294例本病患者隨訪16年的資料，35%社會(huì)緩解，5%病仍重，60%仍住院或死亡。Morrison(1974)對(duì)某精神病院1934～1944年10年間所有診斷為精神分裂癥病人進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)僅17%病人恢復(fù)正常。國(guó)內(nèi)資料：上海精神病防治院(1978)對(duì)1957～1959年出院的1200例進(jìn)行了出院20年的隨訪，臨床痊愈者25%，顯著好轉(zhuǎn)者33%，兩者合計(jì)58%;北醫(yī)精神病院對(duì)1950～1969年出院精神病人120例，隨訪年限10～24年的資料：臨床痊愈者占29.2%，顯著好轉(zhuǎn)者為25.8%，兩者合計(jì)55%。
國(guó)際上歐洲瑞士M.Bleuler在Bargbolzli醫(yī)院對(duì)208例23年的隨訪，康復(fù)和明顯進(jìn)步者達(dá)66%，Eiompi和Muller在瑞士Lausanna對(duì)289名病人平均37年的隨訪的研究資料中，預(yù)后良好者占49%，美國(guó)Harding等(1987)在Vermont對(duì)269名病人22～59年的隨訪，預(yù)后良好者占68%。
Hegarty等(Hegarty JD，1994)對(duì)1895～1992年西方有關(guān)精神分裂癥結(jié)局，有入組診斷標(biāo)準(zhǔn)的320篇論文，共51，800名患者的資料進(jìn)行薈萃分析。發(fā)現(xiàn)40.2%的病人在平均隨訪時(shí)間5、6年(1～40年)預(yù)后較好。但在1895～1925年，缺乏特殊治療方法，預(yù)后較好者僅27.6%(SE=3.3%);1930年出現(xiàn)休克療法，預(yù)后有進(jìn)步，預(yù)后良好者為34.9%(SE=3.1%)，這一趨勢(shì)繼續(xù)發(fā)展。在1958～1985年，預(yù)后良好者達(dá)48.5%(SE=1.7%)，與1895～1955年相比，差別非常顯著(t=5.7，df=292，P<0.0001)。作者認(rèn)為可能與現(xiàn)代抗精神病藥物問(wèn)世有關(guān)。為了解我國(guó)社區(qū)精神分裂癥長(zhǎng)期結(jié)局，按WHO提供的方法及評(píng)定工具(如PSE-9，DAS，生活經(jīng)歷表LCS，陰性癥狀評(píng)定表SANS，總體評(píng)分表BRS等)，對(duì)1982年12個(gè)地區(qū)精神疾病流行病學(xué)調(diào)查中8個(gè)地區(qū)的城市樣本89名精神分裂癥患者進(jìn)行隨訪。直接隨訪到58例。在癥狀總體功能和社會(huì)缺陷總體功能評(píng)定中，分別有28例(48%)結(jié)局好和較好者，作者認(rèn)為可能與近年來(lái)普遍使用精神藥物有關(guān)(陳昌惠，1998)。
精神分裂癥中醫(yī)治療
辨證論治
二、對(duì)于精神分裂癥的中醫(yī)療法
1、氣滯血瘀型
精神分裂癥中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①舌質(zhì)紫或瘀暗;②少苔，舌下脈曲張瘀血;③脈澀或弦。
精神分裂癥中醫(yī)治療：中草藥選新制柴胡湯。中成藥選血府逐瘀口服液。單方驗(yàn)方選地龍。其他療法有電針、拔罐、按摩、推拿、藥浴、激光等。本型與偏執(zhí)型大致相符。
2、痰火內(nèi)擾型
精神分裂癥中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①舌質(zhì)紅或絳;②舌苔黃厚或黃膩;③脈滑數(shù)有力。
精神分裂癥中醫(yī)治療：中草藥選解郁化痰湯。中成藥選礞石滾痰丸。單方驗(yàn)方選瓜蒂。其他療法有電針、過(guò)梁針、挑治、刮痧等。
取穴方一
頭兩側(cè)(相當(dāng)于太陽(yáng)穴)、肘彎處(相當(dāng)于曲澤穴)。
方法：用點(diǎn)刺放血法。用三棱針在上述部位各點(diǎn)刺1針(點(diǎn)刺出血)，約流出紫黑血100毫升。隔15日左右再刺1次。
主治：精神分裂癥。一般因驚嚇?biāo)拢C見(jiàn)到處亂跑、嚎叫、啼哭或傻笑、唱歌等。
效果：屢用效佳。一般1-2次即可痊愈。
附記：引自《江西中醫(yī)藥》(2)1984。
取穴方二
分2組。一為人中、內(nèi)關(guān)、太沖、十宣;二為風(fēng)府、大椎、陶道、豐隆。
方法：1組穴用捏緊放血法。用三棱針在所選穴位點(diǎn)刺放血，體壯、證重者出血宜多。體弱、證輕者宜少。2組穴用刺血加拔罐法，先用三棱針點(diǎn)刺放血，針后拔火罐，以吸拔出血各5-10毫升為主。隔日1次，10次為1療程。
主治：精神分裂癥(狂證)。
效果：多年使用，效果甚佳。一般1-2次即可見(jiàn)效，連治2-3療程即愈。
取穴方三
分4組。即背正中線(督脈)各旁開(kāi)1.4厘米處(雙側(cè))相當(dāng)于2、3胸椎間和3、4胸椎間為第1組;4、5胸椎間和5、6胸椎間為第2組;6、7胸椎間和7、8胸椎間為第3組;8、9胸椎間和9、10胸椎間為第4組。
方法：用割治加拔罐。按第1-4組順序，每次取1組。按先下后上，先左后右進(jìn)行割拔。消毒后，用手術(shù)刀橫割穴位1.5厘米長(zhǎng)，深達(dá)真皮下(約0.2-0.3厘米)。割后立即在刀口處連續(xù)用閃火法拔罐2次，每次6-8分鐘。第1次拔出血液約10-30毫升為宜，第2次少量出血或不出血。去罐后將云南白藥撤在刀口上，敷料封蓋。每隔2周1次，割完4組為1療程，中病即止，不必全割拔。
主治：精神病(精神分裂癥)。
效果：治療精神病162例，痊愈127例(占78%)，顯效24例(占15%)，進(jìn)步5例(占30%)，無(wú)效6例?？傆行蕿?6%。
附記：引自《河南中醫(yī)》(6)1984。禁忌：①對(duì)出血性素質(zhì)，嚴(yán)重心臟病、高熱、局部水腫、急性感染及孕婦等均禁用此法。②此法不適用于腦疝、腦炎、腦外傷、中毒和豬囊蟲病等引起的患者。
取穴方四
曲澤、陽(yáng)交、太沖、足三里。
方法：用點(diǎn)刺放血法。用三棱針在所選穴位或穴位附近血絡(luò)點(diǎn)刺放血，首次宜多(約總出血量15-30毫升)，以后遞減。體壯宜多，體弱宜少。每日或隔日1次。
主治：精神分裂癥(狂證)。
效果：多年使用，療效較為滿意。
附記：待病情控制后，可改為每周1次，直至痊愈。若同時(shí)配合藥物外治，效果尤佳。方用礞石滾痰丸15克，大黃、赤芍各30克，三棱、莪術(shù)各60克，其研細(xì)末。每取藥末15-30克，以蜂蜜適量調(diào)和成膏狀，敷于臍孔中，外以紗覆蓋，膠布固定。每日換藥1次。本方適用于周期性精神病。
