一般治療

一、庫(kù)欣綜合征治療

一】手術(shù)療法

1、垂體腫瘤摘除

適用于由垂體腫瘤所致的雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生，尤其伴有視神經(jīng)受壓癥狀的病例更為適宜。但手術(shù)常不能徹底切除腫瘤，并可影響垂體其它的內(nèi)分泌功能。如手術(shù)切除不徹底或不能切除者，可作垂體放射治療。如出現(xiàn)垂體功能不足者應(yīng)補(bǔ)充必要量的激素。由垂體微腺瘤引起的雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生可通過鼻腔經(jīng)蝶骨借助于顯微外科技術(shù)作選擇性垂體微腺瘤切除。手術(shù)創(chuàng)傷小，不影響垂體功能，而且屬病因治療，故效果好。此法已被廣泛采用。如微腺瘤切除不徹底，則術(shù)后病情不緩解;如微腺瘤為下丘腦依賴性的，術(shù)后可能會(huì)復(fù)發(fā)。

2.腎上腺皮質(zhì)腫瘤摘除

適用于腎上腺皮質(zhì)腺瘤及腎上腺皮質(zhì)腺癌。如能明確定位，可經(jīng)患側(cè)第11肋間切口進(jìn)行。如不能明確定位，則需經(jīng)腹部或背部切口探查雙側(cè)腎上腺。腎上腺皮質(zhì)腺瘤摘除術(shù)較簡(jiǎn)單，但腎上腺皮質(zhì)腺癌者常不能達(dá)到根治。由于腫瘤以外的正常腎上腺呈萎縮狀態(tài)，故術(shù)前、術(shù)后均應(yīng)補(bǔ)充皮質(zhì)激素。術(shù)后尚可肌注ACTH20r/d，共2周，以促進(jìn)萎縮的皮質(zhì)功能恢復(fù)。術(shù)后激素的維持需達(dá)3個(gè)月以上，然后再逐步減量至停服。

3.雙側(cè)腎上腺摘除

適用于雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生病例。其方法有①雙側(cè)腎上腺全切除：優(yōu)點(diǎn)是控制病情迅速，并可避免復(fù)發(fā);缺點(diǎn)是術(shù)后要終身補(bǔ)充皮質(zhì)激素，術(shù)后易發(fā)生Nelson癥(垂體腫瘤 色素沉著)。②一側(cè)腎上腺全切除，另一側(cè)腎上腺次全切除：由于右側(cè)腎上腺緊貼下腔靜脈，如有殘留腎上腺增生復(fù)發(fā)，再次手術(shù)十分困難，故一般作右側(cè)腎上腺全切除。左側(cè)殘留腎上腺應(yīng)占全部腎上腺重量的5%左右。殘留過多，則復(fù)發(fā)率高。殘留過少或殘留腎上腺組織血供損傷，則出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全或Nelson癥。故術(shù)中應(yīng)注意勿損傷其血供。由于腎上腺血供是呈梳狀通向其邊緣，故殘留的組織應(yīng)是邊緣的一小片組織。有的作者采用一側(cè)腎上腺全切除加垂體放療，但常無效或有復(fù)發(fā)。

在作腎上腺手術(shù)時(shí)，應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：①切口的選擇：可經(jīng)第11肋間切口進(jìn)行，但術(shù)中需更換體位，部分腎上腺皮質(zhì)腺瘤病人誤診為腎上腺皮質(zhì)增生時(shí)，則發(fā)生困難。病人肥胖，經(jīng)腹部探查雙側(cè)腎上腺較困難。比較合適的是病人全麻下取俯臥位，經(jīng)背部八字切口(Nagamatsu切口，或經(jīng)第11肋切口探查。一般先探查右側(cè)，如發(fā)現(xiàn)右側(cè)腎上腺增生(雙側(cè)腎上腺增生)或萎縮(左側(cè)腎上腺皮質(zhì)腺瘤)，則需再探查左側(cè)腎上腺。如發(fā)現(xiàn)右側(cè)腎上腺皮質(zhì)腺瘤則可作腺瘤摘除，不需再探查左側(cè)。巨大的腎上腺腺癌可選用胸腹連合切口進(jìn)行手術(shù)。②皮質(zhì)激素的補(bǔ)充：皮質(zhì)醇癥患者體內(nèi)皮質(zhì)醇分泌處于一高水平，術(shù)后皮質(zhì)醇水平驟降易導(dǎo)致急性腎上腺皮質(zhì)功能不足所致的危象。其臨床表現(xiàn)為休克、心率快、呼吸急促、紫紺、惡心嘔吐、腹痛、腹瀉、高熱、昏迷甚至死亡。故于術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后均應(yīng)補(bǔ)充皮質(zhì)激素以預(yù)防。一旦危象發(fā)生，應(yīng)快速靜脈補(bǔ)充皮質(zhì)激素，糾正水電解質(zhì)紊亂以及對(duì)癥處理。情緒波動(dòng)、感染以及某些手術(shù)并發(fā)癥可誘發(fā)危象發(fā)生，并有時(shí)會(huì)混淆診斷(如氣胸、出血等)，應(yīng)予注意避免發(fā)生。

以上補(bǔ)充的皮質(zhì)激素量雖已超過正常生理分泌量，但由于術(shù)前患者皮質(zhì)醇分泌處于一很高水平，故部分病例仍可發(fā)生危象。由于術(shù)后危象大多發(fā)生于手術(shù)后2天之內(nèi)，故我院于術(shù)日及術(shù)后2天再靜脈補(bǔ)充氫化可的松100～200mg/d， 從而使危象的發(fā)生大大減少。如疑有危象或有手術(shù)并發(fā)癥，均應(yīng)加大皮質(zhì)激素用量。皮質(zhì)激素的長(zhǎng)期維持量是醋酸可的松25～37.5mg/d(為正常生理需要量)。腺瘤患者一般需維持3～6個(gè)月后停藥，雙側(cè)腎上腺全切除者需終生服藥。如病人有其它疾病、感染及拔牙等手術(shù)時(shí)，應(yīng)增大激素用量。如有腹瀉及不能進(jìn)食時(shí)，應(yīng)改成肌注用藥。病人應(yīng)隨身攜帶診斷書，隨時(shí)供醫(yī)生參考。腎上腺腺瘤及腎上腺大部切除患者在病情穩(wěn)定后可逐步停藥。停藥前如需測(cè)定體內(nèi)皮質(zhì)醇分泌水平，可停服醋酸可的松，改服氟美松(0.75mg氟美松相當(dāng)于25mg醋酸可的松)1～2周，再測(cè)24小時(shí)尿17羥、17酮的排出量。因氟美松不影響尿中17羥、17酮類固醇的測(cè)定，故所測(cè)得的17羥、17酮類固醇表示體內(nèi)皮質(zhì)醇的分泌水平。如已接近正常，則可逐步減量停藥。如水平極低，則仍繼續(xù)改服醋酸可的松維持。有作者報(bào)道將切除的腎上腺切成小塊，埋植在縫匠肌或腸系膜中治療手術(shù)后腎上腺皮質(zhì)功能低下，獲得一定療效。經(jīng)放射性核素標(biāo)記膽固醇掃描證明移植區(qū)確有放射性濃集，尿17-羥類固醇排出量也有升高，部分病例可停服或減少皮質(zhì)激素的維持量。如有皮質(zhì)功能亢進(jìn)者，可局部作一較小手術(shù)切除之。由于腎上腺動(dòng)脈細(xì)小，帶血管的自體腎上腺移植有一定困難。③Nelson癥的處理：腎上腺全切除后，垂體原有的腺瘤或微腺瘤可繼續(xù)增大，壓迫視神經(jīng)，引起視力障礙。垂體分泌的促黑色素激素引起全身皮膚粘膜色素沉著，甚至呈古銅色。垂體腺瘤摘除術(shù)可以挽救視力，垂體局部放療可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)。中醫(yī)中藥對(duì)緩解色素沉著也有一定療效。

二】非手術(shù)療法

1、垂體放射治療

有20%病例可獲持久療效。但大多數(shù)病例療效差且易復(fù)發(fā)，故 一般不作首選。垂體放療前必須確定腎上腺無腫瘤。

2.藥物治療

副作用大，療效不肯定。主要適用于無法切除的腎上腺皮質(zhì)腺癌病例。

①二氯二苯二氯乙烷

(O，P′DDD，dichlorodiphenyldichloroethane)：可使腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶和束狀帶細(xì)胞壞死。適用于已轉(zhuǎn)移和無法根治的功能性或無功能性的皮質(zhì)癌。但有嚴(yán)重的胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)的副作用，并可導(dǎo)致急性腎上腺皮質(zhì)功能不足。治療劑量4～12g/d，從小劑量開始漸增到維持量，并根據(jù)病人忍受力和皮質(zhì)功能情況調(diào)節(jié)。

②甲吡酮(metyrapone，Su4885)

是11β-羥化酶抑制劑。可抑制11-去氧皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)醇、11-去氧皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)酮，從而使皮質(zhì)醇合成減少。副作用小，主要為消化道反應(yīng)。但作用暫時(shí)，只能起緩解癥狀的作用。一旦皮質(zhì)醇分泌減少刺激ACTH的分泌，可克服其阻斷作用。

③氨基導(dǎo)眠能(aminoglutethimide)

可抑制膽固醇合成孕烯醇酮。輕型腎上腺皮質(zhì)增生癥服1～1.5g/d，嚴(yán)重者1.5～2g/d可控制癥狀。但需密切隨訪皮質(zhì)激素水平，必要時(shí)應(yīng)補(bǔ)充小劑量的糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素，以免發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不足現(xiàn)象。

④賽庚啶(cyproheptadine)

是血清素(serotonin)的競(jìng)爭(zhēng)劑，而血清素可興奮丘腦-垂體軸而釋放ACTH，故賽庚啶可抑制垂體分泌ACTH。適用于雙側(cè)腎上腺增生病例的治療。劑量由8mg/d逐漸增加到24mg/d。在雙側(cè)腎上腺全切除或次全切除術(shù)后皮質(zhì)功能不足的情況下，一方面補(bǔ)充皮質(zhì)激素，一方面服用賽庚啶能減少垂體瘤的發(fā)生機(jī)會(huì)。其它尚報(bào)告溴隱亭、腈環(huán)氧雄烷(trilostane)等藥物亦有一定療效。

理想的治療應(yīng)達(dá)到：①糾正高皮質(zhì)醇血癥，使之達(dá)正常水平，既不過高也不過低;②解除造成高皮質(zhì)醇血癥的原發(fā)病因。病因不同，庫(kù)欣綜合征的治療方法有不同的選擇。

3、庫(kù)欣病

腎上腺切除術(shù)是庫(kù)欣病治療的比較古老的方法。早期國(guó)外多采用雙側(cè)腎上腺全切術(shù)，可明確解除高皮質(zhì)醇血癥的各種臨床表現(xiàn)，但術(shù)后出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能低下，需終生補(bǔ)充腎上腺皮質(zhì)激素。手術(shù)危險(xiǎn)性較大，手術(shù)死亡率較高。另外，本法并未解決垂體ACTH分泌亢進(jìn)的問題，相反，約有8%～40%的病人術(shù)后會(huì)出現(xiàn)Nelson綜合征，即：垂體瘤增大，血ACTH水平明顯升高及嚴(yán)重的皮膚黏膜色素沉著。無Nelson綜合征的患者血ACTH濃度也會(huì)顯著升高，并有不同程度的色素沉著。我國(guó)過去多采用腎上腺次全切除術(shù)，即一側(cè)全切，另一側(cè)大部切除。此法曾使不少病人的病情得到不同程度的緩解，但切多切少很難掌握，因而術(shù)后仍會(huì)有相當(dāng)多患者出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能低下或庫(kù)欣病復(fù)發(fā)。腎上腺次全切加垂體放療可以使療效有所改善，但難以解決根本問題。雙腎上腺全切術(shù)加腎上腺自體移植術(shù)在國(guó)內(nèi)報(bào)道較多，有程度不等的效果，但遠(yuǎn)期療效不肯定，移植的腎上腺組織成活率低。

垂體瘤手術(shù)開始于Cushing本人，為經(jīng)額垂體瘤手術(shù)，已有60多年歷史。但經(jīng)額手術(shù)困難大，風(fēng)險(xiǎn)多，無法切除鞍內(nèi)腫瘤，所以未獲推廣。20世紀(jì)70年代初，Hardy開創(chuàng)了在手術(shù)顯微鏡的幫助下，行經(jīng)鼻經(jīng)蝶竇垂體瘤摘除術(shù)，取得了滿意的療效。此法很快獲得推廣。近20余年來在先進(jìn)國(guó)家已成為庫(kù)欣病治療的首選。開始報(bào)道的是垂體瘤選擇性摘除術(shù)，由于療效不滿意，決定擴(kuò)大切除范圍?，F(xiàn)一般認(rèn)為除了找到并切除垂體瘤外，還應(yīng)將腺垂體葉切除3/4～4/5。術(shù)后血皮質(zhì)醇應(yīng)降至正常以下。根據(jù)世界上若干中心較大系列的報(bào)道，本法治療庫(kù)欣病的治愈率在80%以上，術(shù)后復(fù)發(fā)率約在10%左右，多數(shù)患者術(shù)后出現(xiàn)一過性的垂體-腎上腺功能低下。出現(xiàn)低下者的復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)低于術(shù)后腎上腺皮質(zhì)功能正常者。常見的手術(shù)并發(fā)癥為一過性尿崩癥、腦脊液鼻漏、出血等，發(fā)生率不高，極少有因手術(shù)引起死亡者。北京協(xié)和醫(yī)院于20世紀(jì)70年代后期首先將本法引進(jìn)國(guó)內(nèi)，并作了若干改進(jìn)，至今已積累了300例以上的經(jīng)驗(yàn)，目前，手術(shù)治愈率、并發(fā)癥發(fā)生率等均已達(dá)到了國(guó)際先進(jìn)水平。現(xiàn)在國(guó)內(nèi)已有不少醫(yī)院能開展這一手術(shù)。對(duì)于手術(shù)效果不好或術(shù)后復(fù)發(fā)的病例，可進(jìn)行再次經(jīng)蝶竇垂體手術(shù)，也可加垂體放療或藥物治療，或腎上腺手術(shù)。北京協(xié)和醫(yī)院對(duì)這類術(shù)后效果不好或復(fù)發(fā)病人進(jìn)行垂體放療，有80%的病人獲得了滿意的效果。

垂體放療對(duì)于庫(kù)欣病是一種重要的輔助治療。60Co或直線加速器均有一定效果。約有50%～80%的病人出現(xiàn)緩解，出現(xiàn)療效的時(shí)間在放療后6個(gè)月至數(shù)年不等，多數(shù)在2年之內(nèi)。如果放射治療時(shí)設(shè)計(jì)一種特制的頭部模型，使定位更為準(zhǔn)確，改2個(gè)放射野為3個(gè)放射野，則可明顯改善垂體瘤放療的效果。近年來有人應(yīng)用γ刀或X刀于垂體瘤，由于經(jīng)驗(yàn)尚不多，至今未見大宗的病例報(bào)道。英國(guó)有些專家把垂體放療列為首選之一，尤其是對(duì)兒童患者。

藥物治療對(duì)于庫(kù)欣綜合征(包括庫(kù)欣病)也是一種輔助治療，主要用于手術(shù)前的準(zhǔn)備。手術(shù)后療效不滿意時(shí)用藥物可達(dá)到暫時(shí)的病情緩解。藥物有兩類，一類針對(duì)腎上腺皮質(zhì)，通過對(duì)皮質(zhì)醇生物合成中若干酶的抑制以減少皮質(zhì)醇的合成。另一類針對(duì)下丘腦-垂體。

表中所列各藥物中除賽庚啶外均作用于腎上腺皮質(zhì)，抑制皮質(zhì)醇的合成酶，用藥后有可能出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全，對(duì)此，可以通過補(bǔ)充地塞米松和將藥物減量來克服。米托坦對(duì)腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞有直接破壞作用，因而作用持久，被稱為“藥物性腎上腺切除”，適用于各種病因的庫(kù)欣綜合征，尤其適用于腎上腺皮質(zhì)癌的治療。其他藥物對(duì)皮質(zhì)醇合成酶的抑制都是短暫的，停藥后，血皮質(zhì)醇水平很快上升。由于用藥后庫(kù)欣病患者的ACTH分泌明顯增加，ACTH對(duì)皮質(zhì)醇分泌的促進(jìn)作用會(huì)抵消物對(duì)皮質(zhì)醇的抑制作用，從而使藥物不再有效。國(guó)內(nèi)可以生產(chǎn)的是氨魯米特(氨基導(dǎo)眠能)和酮康唑。前者用得比較多，后者因?qū)Ω喂δ艿挠绊戄^大，個(gè)別可出現(xiàn)急性肝黃萎縮而用得少。賽庚啶國(guó)內(nèi)也易獲得，但療效不肯定。

總之，庫(kù)欣病治療由于經(jīng)鼻經(jīng)蝶竇垂體顯微手術(shù)的開展而取得了巨大進(jìn)步，但仍然存在很多問題，有些病人治療相當(dāng)困難，需要因人而異，采取多種方法綜合治療，以提高療效，提高病人的生活質(zhì)量。

4.異位ACTH綜合征

手術(shù)切除異位分泌ACTH的腫瘤可達(dá)很好的效果。凡體積小，惡性程度低的異位ACTH瘤，如支氣管類癌手術(shù)切除可獲得痊愈。即使局部有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，切除這些淋巴結(jié)，加局部放療，療效仍良好。若腫瘤較大，和周圍粘連緊密，也應(yīng)將原發(fā)腫瘤盡量切除，術(shù)后加局部放療，可獲得庫(kù)欣綜合征的緩解，延長(zhǎng)病人壽命。如腫瘤已無法切除，或已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，或高度懷疑異位ACTH綜合征，但找不到ACTH分泌瘤，則應(yīng)考慮做腎上腺切除術(shù)，以緩解嚴(yán)重威脅病人生命的高皮質(zhì)醇血癥。針對(duì)皮質(zhì)醇合成的藥物治療對(duì)降低皮質(zhì)醇也有幫助。

5.腎上腺皮質(zhì)腺瘤

將腺瘤摘除，并保留已經(jīng)萎縮的腺瘤外腎上腺，即可達(dá)到治愈的目的。手術(shù)一般采用腰部切口入路。近年來，有人報(bào)道用腹腔鏡方法。腹腔鏡方法創(chuàng)傷小，術(shù)后恢復(fù)快，但技術(shù)要求比較高。腔鏡可經(jīng)腹腔或經(jīng)腹膜后2種辦法。凡有腹部手術(shù)史或心肺功能差者，腹膜后腹腔鏡更適合。腎上腺皮質(zhì)腺瘤一般為單側(cè)，尚未見術(shù)后有復(fù)發(fā)的病例。腺瘤摘除后患者會(huì)有一過性的腎上腺皮質(zhì)功能低下，需補(bǔ)充小量糖皮質(zhì)激素，約半年至1年可逐漸撤去。由于腎上腺皮質(zhì)激素水平突然下降，即使已補(bǔ)充生理量的糖皮質(zhì)激素，患者在頭幾個(gè)月內(nèi)仍然有乏力、食欲減退、惡心、關(guān)節(jié)肌肉疼痛等不適。極個(gè)別病人雙側(cè)都有腎上腺腺瘤，應(yīng)予注意。

6.腎上腺皮質(zhì)腺癌

早期診斷，爭(zhēng)取在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移前將腫瘤切除，可獲得良好的效果。如已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，手術(shù)切除原發(fā)腫瘤的效果顯然不佳。藥物治療中首選為米托坦。腎上腺皮質(zhì)腺癌惡性程度較高，腫瘤體積大，周圍浸潤(rùn)比較嚴(yán)重，常常在早期即有重要臟器(如肝、肺、腦)轉(zhuǎn)移，因而總的預(yù)后不好。

7.腎上腺大結(jié)節(jié)增生

一般應(yīng)做雙側(cè)腎上腺切除術(shù)，術(shù)后長(zhǎng)期用糖皮質(zhì)激素替代治療。也有人報(bào)道切除一側(cè)腎上腺也有效。

二、預(yù)后

持續(xù)地糖皮質(zhì)醇分泌過多將引起心腦血管病、血栓栓塞、感染等嚴(yán)重并發(fā)癥，其中心力衰竭發(fā)生率27%，腦血管意外發(fā)生率13%。高血壓的嚴(yán)重程度不一，50%以上患者舒張壓超過13.3kPa(100mmHg)。病程長(zhǎng)者，高血壓的發(fā)生率增加，其嚴(yán)重程度亦成比例增加。長(zhǎng)期高血壓可導(dǎo)致心、腎、視網(wǎng)膜的變化，如不進(jìn)行病因及抗高血壓治療，40%死于心血管并發(fā)癥。在經(jīng)過適當(dāng)治療后，血壓可下降或恢復(fù)正常。久病者常伴腎小動(dòng)脈硬化，因而治療后血壓仍不能降至正常。異源性ACTH綜合征或腎上腺癌已轉(zhuǎn)移者則預(yù)后極差。