一般治療

一、治療

PD的治療可以從3個不同方面來進行，首先治療目的是使病人盡快地恢復功能，延緩病程進展，減輕癥狀，即對癥治療，目采前采用藥物治療。其次是保護性、預防性治療，以二、三級預防為主，重點用康復治療，第3是修復性治療，通過神經細胞移植，提供新的神經細胞，產生較多的多巴胺。

1.常規(guī)治療

(1)藥物治療：

歷經多年的臨床實踐，逐漸積累，不斷總結經驗，初步制定了一些用藥原則，但部分內容仍有很大爭議，隨科研水平進展將不斷完善。藥物治療原理是恢復紋狀體DA和ACH兩大遞質系統(tǒng)的平衡，但藥物不能阻止病情發(fā)展，需終身服用。原則為：小劑量開始，緩慢遞增，以最小劑量維持，根據(jù)年齡、癥狀類型、嚴重程度、禁忌證、價格及經濟承擔能力等選擇治療方案，合理選擇聯(lián)合用藥時機。

①抗膽堿能藥物：

對震顫和肌強直有一定效果，對動作遲緩無效，用于以震顫突出且年齡輕病人。常用藥物：

A.苯海索(安坦)1～2mg，3次/d，口服。

B.丙環(huán)定(開馬君，Kemadrin)以2.5mg開始，3次/d，口服，逐漸增至日量20～30mg，分3次口服。其他還有賽克立明(環(huán)戊丙醇)、比哌立登(安克痙，Akineton)、苯海拉明(Benadryl)、苯扎托品(苯甲托品，Cigentin)等。后二者同時有抗組織胺作用。主要副作用：口干、尿潴留、視物模糊、便秘及排汗障礙。中樞不良反應如記憶力減退、精神錯亂、幻覺，老年人忌用，由于此類藥治療指數(shù)差，故建議限制應用。

②金剛烷胺(Amantadine)：

可能增加突觸前的DA的合成與釋放，抑制DA的再攝入。對少動、強直、震顫均有輕度作用。與左旋多巴(L-Dopa)有協(xié)同作用，早期病人可單獨或與苯海索合用。起始劑量50mg，2～3次/d，1周后可增至100mg，2～3次/d，一般不宜超過300mg/d，老年人劑量不宜超過200mg/d。缺點為單一治療數(shù)月后療效下降。此藥安全，不良反應多較輕，一過性，且為可逆性，其不良反應有踝部水腫，下肢網狀青斑，口干，不寧，神志模糊等，其由腎臟排除，故腎功不全、癲癇、嚴重胃潰瘍、肝病病人慎用。哺乳期婦女禁用。

③左旋多巴及復方左旋多巴：

左旋多巴(L-Dopa)為DA合成前體，可透過血腦屏障進入腦內，由DA神經元攝取后轉變成DA發(fā)揮替代治療作用。左旋多巴制劑在目前仍是緩解癥狀最基本而有效的藥物。對震顫、強直、運動遲緩等均有較好的療效。由于左旋多巴約95%在腦以外脫羧成為DA。0.5%～1%進入腦內。并導致外周胃腸道、心血管系統(tǒng)副作用。為減少副作用，增強療效，目前國內外已先后生產復合左旋多巴。由左旋多巴與外周多巴胺脫羧酶抑制劑(DCI)組成。即提高療效，又使左旋多巴用量減少4/5～3/4。臨床使用的復方左旋多巴有標準片、控釋片、水溶片等不同劑型。常用標準片有左旋多巴/卡比多巴(心寧美)，它是卡比多巴(甲基多巴肼)與左旋多巴的復合制劑，兩種成分比例為1∶10或1∶4，其備劑有10/100，25/100，25/250，其控釋片為50/200。另一種為左旋多巴/芐絲肼(美多巴)，由左旋多巴加苯絲肼組成(25/100)同樣有息寧控釋片(Sinemet CR)和美多巴液體動力平衡系統(tǒng)(Madopar.HBS)。水溶片有彌散型左旋多巴/芐絲肼(美多巴，Madopar Dispersible)

A.用藥時機：目前爭議較大的是何時開始復方左旋多巴治療。由于本藥需長期服用，連續(xù)服用2～4年后療效減退，或發(fā)生晚期癥狀波動和運動障礙等并發(fā)癥，或加速病情進展。部分國內外學者主張組持低劑量、緩慢增量，即"Low”和"Slow”。近年國內專家主張：只要診斷明確，癥狀明顯，工作效率或生活質量受到影響，抗膽堿能制劑效果不佳或無效，即可應用。但注意劑量不易過大。一般應根據(jù)病人年齡、工作類型等決定用藥。年輕病人可早期應用其他PD藥物以延長治療過程。因職業(yè)需要必須應用左旋多巴時可聯(lián)合用藥以減少左旋多巴劑量。年老病人可考慮早期選用左旋多巴。因為發(fā)生運動障礙并發(fā)癥機會相對較少，且對聯(lián)合用藥耐受差。

B.用藥方法：以小劑量開始，視病情需要逐漸增量，以最低有效劑量作為維持量。

a.標準片：左旋多巴常用劑量以62.5mg開始，2～3次/d，視病情每隔2～4天增至125mg，最大不應超過250mg(有報道375～1000mg)，3～4次/d;為減少蛋白競爭作用，以空腹用藥效果好，于餐前1h或餐后2h服藥。長時期、大組病例觀察用藥數(shù)年后，即使無嚴重不良反應藥效也衰減，故最好聯(lián)合應用受體激動劑。

b.控釋片(Sinemet CR或Madopar125HSB)：其有效藥物血濃度比較穩(wěn)定延長血漿及腦的半衰期，故作用時間長，有利于控制癥狀波動或不伴有癥狀波動的早期輕癥病人。但生物利用度低，起效慢，日用量較標準化片增加20%～30%。由標準片轉換成控釋片時，應提前服用。長期應用左旋多巴療效衰減，為清除藥物的代謝產物，恢復受體的敏感性，可住院期間，嚴密觀察下停藥7～10天(休假療法)，可降低左旋多巴用量，減少并發(fā)癥，對緩解精神癥狀有效。日間低蛋白飲食有助于左旋多巴吸收。

c.水溶片：特點是易在水中溶解，口服吸收快、起效快(10min)，作用時間同標準片。適用于吞咽障礙。清晨運動不能“開”期延遲，下午“關”期延長，劑末肌張力障礙病人。

C.副作用：分周圍型和中樞型兩類。前者為惡心、嘔吐、腹部不適、肝功能損害;心律失常(偶見)，直立性低血壓;尿潴留、尿失禁、血尿、腎功能損害。故有嚴重內臟疾患，前列腺肥大及狹角型青光眼，臨產期孕婦，已知對本藥過敏者，血液病、內分泌疾病慎用，嚴重者禁用。后者有癥狀波動、運動障礙(異動癥)和精神癥狀等。癥狀波動，運動障礙是常見的遠期并發(fā)癥，多在用藥4～5年后出現(xiàn)。癥狀波動(motor fluctuation)有3種形式：

療效減退(Wearing-off)或劑末惡化(end of dose delerioration)：指每次用藥的有效作用時的縮短，癥狀隨血液藥物濃度發(fā)生規(guī)律性波動，文獻報道可由服藥第1年的4h降至第11年的21h，原因是DA受體處左旋多巴血濃度低下有關?？稍黾用刻旆幋螖?shù)或增加每次服藥劑量，或改用緩釋劑，也可加用其他輔助藥物。

“開-關”現(xiàn)象(on-off phenomenon)：指癥狀在突然緩解(“開期”)與加重(“關期”)之間波動，“開期”常伴多動;多見于病情嚴重者。發(fā)生機制不詳，可能是DA受體間歇阻滯或分子結構變化所致。與服藥時間、血藥濃度無關。處理困難，可試用DA受體激動劑。文獻報道美國應用Sinemet-CR4獲得好的效果。

僵住(凍結)現(xiàn)象(Freezing Episodes)：運動功能在較短時間內，突然、短暫、完全地被抑制?？梢蚓o張激動等精神因素誘發(fā)。是左旋多巴慢性中毒及病情進展的結合產物，可能與藍斑NE神經元變性有關。文獻報道：左旋多巴 脫羧酶抑制劑 蘇3、4-2羥苯基絲氨酸(DOPS)，后者劑量從100mg/d漸增至1200mg/d，可改善凍結現(xiàn)象。運動障礙(dyskinesia)又稱異動癥，可表現(xiàn)為手足徐動、舞蹈、肌張力障礙及肌陣攣，或者其混合，可累及頭面部、四肢、軀干，有時表現(xiàn)為單調刻板的不自主動作。主要有3種形式：①劑峰運動障礙(rink-dose dyskinesia)：表現(xiàn)為改善-運動障礙-改善過程，常出現(xiàn)在血藥濃度高峰期(用藥1～2h)，用藥過量或DA受體超敏有關，減少復方左旋多巴單次劑量可減輕多動現(xiàn)象，晚期病人需同時加用DA受體激動劑;②雙相運動障礙(biphasie dyskinesia)：表現(xiàn)運動障礙-改善-運動障礙過程，在劑峰和劑末均可出現(xiàn)，機制不清，治療困難;可試用DA受體激動劑或增加左旋多巴劑量及服藥次數(shù);③肌張力障礙(dystonia)：常表現(xiàn)為足或小腿痛性肌痙攣，多發(fā)生于清晨服藥之前，可在睡前服用復方左旋多巴控程劑或長效DA受體激動劑，或在起床前服用彌散美多巴或標準片;發(fā)生于劑末或劑峰的肌張力障礙可對復方左旋多巴劑量做相應增減，精神癥狀表現(xiàn)形式多種多樣，如抑郁、焦慮、錯、幻覺、夢境、欣快、躁動、精神錯亂等，對嚴重精神障礙可加用抗精神病藥物氯氮平等。

④DA受體激動藥：

指對中樞神經系統(tǒng)多巴胺受體直接刺激的藥物。臨床應用最多的是麥角堿類。年輕早期病人可以單獨應用，國外長期觀察結論：單一應用療效不如左旋多巴，最好與其聯(lián)合應用。應從小劑量開始漸增劑量至獲得滿意療效而不出現(xiàn)副作用為止。不良反應類似左旋多巴，癥狀波動和運動障礙發(fā)生率較高。此類常用藥有溴隱亭(bromocriptine)、培高利特(硫丙麥角林)、利舒脲(麥角乙脲)、吡貝地爾(泰舒達緩釋片)、阿撲嗎啡(apomorphine)，一批新型DA受體激動藥如卡麥角林(cabergoline)，羅匹尼羅(ropinirole)，普拉克索(pramipexol)已在國外應用。①溴隱亭：能選擇性作用D2受體，有強激動作用，對D1受體有弱拮抗堿作用，開始0.625mg，晨服，每隔3～5天增加0.625mg，分次服6～8周內達到治療效果;通常治療劑量7.5～15mg/d，最大不超過25mg/d;亦有報道該藥可用于老年少動，震顫有效，對左旋多巴治療中出現(xiàn)多動癥，開-關現(xiàn)象，劑末現(xiàn)象等有效，老年5～10mg/d為好，但注意心血管病，活動性潰瘍，精神障礙禁用，大劑量(140mg/d)，長期(10年以上)用藥者可導致胸膜-肺纖維化。②培高利特(硫丙麥角林)對D1、D2受體均有激動作用，半衰期長(平均30h)用量為溴隱亭的1/10，抗PD作用較溴隱亭長，從小劑量(0.025mg/d)開始，漸增量直至最低有效劑量，一般有效劑量0.375～1.5mg/d，最大不超過2.0mg/d。③利舒脲(麥角乙脲)，選擇性作用D2受體，多用于左旋多巴治療出現(xiàn)療效減退，癥狀波動，開-關現(xiàn)象者，一般從0.1mg開始，漸增，可達3～5mg/d。

⑤單胺氧化酶B抑制藥：

司來吉蘭(丙炔苯丙胺)為選擇性單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑，與左旋多巴合用能增強左旋多巴的療效，并減少左旋多巴用量的1/4。近年來研究發(fā)現(xiàn)，PD神經元損傷與星形膠質細胞的改變有關，在星形細胞內MPTP可轉為MPP MAO-B介導形成，并損害神經元MAO-B抑制劑，能抑制MAO-B，阻斷MPTP向MPP 轉化。同時MAO-B也有抗氧自由基作用，故此藥前景廣泛。國外報道其與維生素E合用(稱DATATOP方案)，能保護神經應用于早期輕病人，并能延緩疾病進展，減輕癥狀，常用量：2.5～5mg，2次/d，宜在早、午口服(晚間服用易引起失眠)。副作用有口干、食欲不振、體位性低血壓等，有潰瘍病慎用。

⑥兒茶酚-氧位-甲基轉移酶(COMT)抑制劑：

托卡朋(亦稱tasmar答是美)和恩他卡朋(亦稱comtan柯丹)通過抑制L-Dopa在外周的代謝，使血漿L-Dopa濃度保持穩(wěn)定，并能增加左旋多巴進腦量;托卡朋還能阻止腦內DA降解，使腦內DA含量增加，與左旋多巴合用可增強后者療效，單獨應用無效。有效劑量：100～200mg，3次/d服用。副作用有頭痛、多汗、口干、腹瀉、轉氨酶升高、腹痛等。用藥期間須監(jiān)測肝功能。

(2)外科治療：

立體定向手術治療PD始于20世紀40年代。于20世紀50～60年代曾廣泛推行。先后進行過皮質運動區(qū)、前回后部破壞術、腦立體定向技術電解破壞蒼白球內側部及豆狀襻，丘腦腹外側核毀壞術。但先后遺留肢癱，震顫控制不持久，且雙側震顫危險性大等后果。近年來隨著微電極引導定向技術的發(fā)展、利用微電極記錄和分析細胞放電特征。可以精確定位神經元功能，以便消除震顫、肌強直，提高手術安全性。目前常用手術方法有蒼白球、丘腦毀損術及深部腦刺激術(DBS)，以達到降低基底節(jié)高抑制性輸出。特別是針對DBS選擇丘腦中間核(VIM)為最佳靶點，采用慢性刺激方法技術安全可靠，并發(fā)癥少，療效持久。適應證為藥物治療失效，不能耐受或出現(xiàn)異動癥者，年齡較輕、震顫伴有語言構音障礙者，或藥物性運動障礙者。年輕震顫，強直為主單側者效果較好，術后仍需藥物治療。

2.細胞移植及基因治療

近年來先后出現(xiàn)自體腎上腺髓質及異體胚胎中腦黑質細胞移植到紋狀體的成功例子，可以糾正DA遞質缺乏，改善運動癥狀。但有50%病人癥狀改善，死亡及病殘率為15%，且存在供體來源有限，遠期療效不肯定及免疫排斥等。移植基因過程的細胞或直接用載體介導的基因轉染方法，以及特異性的促多巴胺能神經生長因子是治療PD最有效的方法。目前已克隆出酪氨酸羥化酶基因(THCDNA)，其中已通過反轉錄病毒已將1、2兩型的THCDNA轉染至成纖維細胞或AtT-20細胞，并獲得有酪氨酸羥化酶活性的表達。但此方法處于動物實驗階段，技術不成熟，不能應用臨床。

3.擇優(yōu)方案

由于PD治療是終身性的，外科治療早期不易被病人及家屬接受，故藥物的選擇尤為重要，同時康復治療伴隨著藥物治療的始終，綜合近年來藥物治療進展，在掌握每種藥物特點前提下，筆者認為從以下3個方面考慮：

(1)早期輕患，以預防病情進展的干擾治療。MAO-B抑制藥 維生素E(DATATOP方案)：司來吉蘭(Selegiline)5mg，1次/d，口服 維生素E100mg，2～3次/d，口服。

(2)早期發(fā)病年輕者，無運動遲緩者首選方案。抗膽堿能藥或加金剛烷胺類：①苯海索2mg、3次/d口服，逐漸增至4mg、3次/d口服。②苯海索2mg、2～3次/d口服 金剛烷胺50mg、3次/d口服。

(3)病情進展，上述方案無效可選用低劑量復合L-Dopa DA受體激動劑：左旋多巴/卡比多巴(Sinemet)(卡比多巴10mg、左旋多巴100mg)1片3～4次/d口服 溴隱亭(Bromocriptine)1.25～2.5mg、2次/d口服，每隔5日增加2.5mg直至最佳療效的最小劑量。應用3～4年，根據(jù)病情可向L-Dopa控釋劑 DA受體激動劑過度以防止運動障礙副作用。例如：左旋多巴/卡比多巴(Sinemet) CR(卡比多巴與左旋多巴成1∶4比例)1片、2次/d口服或1.5片、2次/d口服;1片、3次/d、口服;上午、中午各1.5片，晚1片口服 溴隱亭1.25～2.5mg、2次/d口服，每隔5日增加2.5mg直至最佳療效的最小劑量。

隨著科學不斷發(fā)展，基因治療在實驗中獲得成功將是最有前途的治療。

4.康復治療

康復治療作為輔助手段對改善癥狀也可起到一定作用，其方法包括以下10個方面內容。

(1)運動方法：ROM訓練，肌力增強訓練，耐力訓練、平衡訓練、步態(tài)訓練、易化技術、關節(jié)松動術，運動處方等。

(2)作業(yè)療法：①生物機械法;②神經生理學方法。

(3)理療：包括高、中、低頻電刺激治療疼痛，生物反饋等。

(4)傳統(tǒng)療法：針灸、按摩、拳術、氣功等。

(5)語言療法。

(6)康復工程療法。

(7)文體療法。

(8)心理療法。

(9)康復護理。

(10)社會康復。

中樞神經損傷的康復目標是通過物理療法、作業(yè)療法為主的綜合措施，最大限度地促進功能障礙恢復，防止廢用和誤用綜合征，減輕后遺癥，充分強化和發(fā)揮殘余功能。通過代償和使用輔助工具，以及生活環(huán)境的改造等，以爭取達到生活自理，回歸社會。PD病人的康復治療始終隨著疾病的發(fā)生、發(fā)展。由于每個病人的病情程度及預后影響因素不同，其預后存在很大的差異。

二、預后

帕金森病是進行性變性疾病，所有藥物治療均只能改進患者生活和工作質量，但不能阻止疾病發(fā)展，患者最終將喪失生活能力。從癥狀看，以震顫為主者，預后較好，而老年人以少動為主，故其預后較差。其致殘率為：病程1～5年致殘25%，6～9年66%，10～14年80%。引起帕金森病死亡的主要原因為疾病晚期由于少動引起的并發(fā)癥，如褥瘡及敗血癥、心衰、肺部感染和泌尿系感染等，它們分別占帕金森病死因的50%、28%、14%和8%。因清晨副交感神經興奮和左旋多巴作用減弱，帕金森病患者多死于清晨。